Resultados del tratamiento de leucemia linfoblástica aguda en niños

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RESUMEN: El objetivo general de este estudio fue evaluar los resultados de las fases de inducción, consolidación y reinducción del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), utilizado en el Hospital Universitario del Valle (HUV), durante el período comprendido entre enero, 1993 y abril, 1999. Se estudiaron 2 grupos de niños con LLA: 52 de bajo riesgo y 57 de alto riesgo. Se asignaron a diferentes protocolos de quimioterapia, de acuerdo con los criterios de clasificación de riesgo establecidos. Se utilizaron la prueba de chi cuadrado (c2) y la prueba exacta de Fisher para analizar las características de cada cohorte. Se obtuvieron riesgos relativos e intervalos de confianza del 95% para evaluar la asociación entre la edad, el recuento de leucocitos al momento del diagnóstico, la morfología Franco-Américo-Británica (FAB), y la presencia de remisión completa al final de la inducción, con el desarrollo de recaídas, remisión sostenida y muerte. El análisis de supervivencia libre de eventos se realizó con el método de Kaplan-Meier y se compararon las curvas utilizando la prueba de "log rank". No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de remisión completa entre el grupo de bajo riesgo (94.2%) y el de alto riesgo (89.4%) (p=0.36); 71% de los niños que lograron remisión completa, permanecieron en remisión sostenida (p=0.00). La incidencia acumulada de recaídas fue mayor en los niños de alto riesgo que en los de bajo riesgo (RR 2.2; IC 95% 1.10-4.70); 94.9% de los pacientes que no hicieron recaídas lograron permanecer en remisión sostenida hasta el final del período de observación (p=0.00). La supervivencia libre de eventos fue más pobre en el grupo de bajo riesgo (40%) que en el de riesgo alto (50%), prueba de "log rank"=0.049. Desde el punto de vista biológico, los niños de bajo riesgo deberían tener una mejor supervivencia que los de alto riesgo, como se informa en la literatura. La pobre supervivencia del grupo de bajo riesgo encontrada en este estudio se puede atribuir a una clasificación inadecuada de estos pacientes debido a la falta de disponibilidad del inmunofenotipo y cariotipo, necesarios para identificar factores pronóstico que determinan la asignación al tratamiento. El manejo óptimo de los niños con LLA requiere la evaluación inicial con técnicas de laboratorio que generen información citogenética, inmunológica y molecular.

Palabras claves: Leucemia linfoblástica aguda. Riesgos alto y bajo.

 SUMMARY: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common form of cancer in children. It accounts for 75% of all leukemia cases in the pediatric age. This study was conducted at the Hospital Universitario del Valle, in Cali, Colombia. Two historical cohorts of children with ALL were studied: 52 children were classified as low-risk patients and 57 as high-risk. They were treated with chemotherapy protocols according to risk classification, and followed through April 30, 1999. Event-free survival curves were obtained using the Kaplan-Meier method and were compared by the log rank test. No significant differences were found in remission rates between low-risk (94.2%) and high-risk (89.4%) patients (p=0.36). Children who achieved complete remission after induction treatment remained long term survivors (p=0.00). Relapse rate was higher in the high-risk group (39.2%) than in the low-risk group (16.3%) (p= 0.018). Bone marrow relapses after complete remission were less common in the low-risk group (12.2%) than in the high risk group (21.5%). Patients who did not relapse achieved sustained remission (p=0.00). Although event-free survival curve showed an initial marked descent in the high risk group, event-free survival rate was lower for the low-risk group (log rank=0.049) at the end of the observation period. Factors such as reduced sample size, short follow-up and inadequate treatment assignment due to lack of high technology tests might explain this result.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más común en niños. Constituye 25% de todos los cánceres en la edad pediátrica y aproximadamente 75% de todos los casos de leucemia en la infancia1. La incidencia es de 3-4 casos por cien mil niños en EE.UU.2,3 similar a la encontrada en Colombia en los últimos años4.

Los grandes avances en el éxito de su tratamiento comprenden un período de 50 años durante el cual ha dejado de ser una condición uniformemente fatal para constituirse en una enfermedad con una tasa de curación entre 65% y 75% en los países desarrollados5,7. Los progresos realizados en la década de 1990 con relación a la caracterización molecular, cariotipo e inmunofenotipo de los blastos leucémicos ha mejorado la comprensión de la biología de la LLA y ha refinado los criterios de clasificación de riesgo, lo cual permite la asignación adecuada de los pacientes a diferentes esquemas de tratamiento8-10. La combinación de estos avances, sumada a la continua mejoría en las medidas de soporte, ha producido la tasa de curación mencionada11,12. Sin embargo, en países en vías de desarrollo como Colombia, las limitaciones económicas y las políticas de salud no han permitido implementar en todos los centros la infraestructura necesaria para brindar el manejo óptimo a estos pacientes lo cual se traduce en tasas de curación más bajas y una sobrevida mucho más corta13. El objetivo general de este estudio fue hacer el seguimiento de dos cohortes de niños con LLA, de riesgos alto y bajo, con el fin de evaluar los resultados de las fases de inducción, consolidación y reinducción del tratamiento utilizado en el Servicio de Hemato-oncología Pediátrica del Hospital Universitario del Valle (HUV), Cali, Colombia, durante el período comprendido entre enero, 1993 y abril, 1999. Los objetivos específicos son:

1. Determinar la asociación entre la edad, el recuento de leucocitos al momento del diagnóstico, la morfología Franco-Américo-Británica (FAB), y la presencia de remisión completa al final de inducción, con el desarrollo de recaídas, remisión sostenida y muerte.

2. Evaluar la efectividad del tratamiento mediante la determinación de la mortalidad, recaídas y remisión sostenida en las cohortes seguidas y a través del análisis de supervivencia libre de eventos.

METODOLOGÍA

Pacientes. Se revisaron las historias clínicas de 178 niños menores de 15 años que ingresaron por primera vez al HUV con diagnóstico de LLA entre enero 1, 1993 y diciembre 31, 1998. Todos los pacientes que llenaron los criterios clínicos y de laboratorio para LLA14 fueron elegibles independientemente de las características de presentación. El diagnóstico se confirmó con la evaluación de los extendidos de médula ósea teñidos con Wright, por parte de los pediatras hemato-oncólogos que laboran en la institución. La clasificación morfológica se hizo de acuerdo con los criterios FAB, asignando las categorías L1, L2, L315. Se excluyeron aquellos pacientes que no completaron el tratamiento hasta llegar al final de la fase de reinducción (60 niños) y quienes no cumplieron los criterios de selección (9 niños).

Los pacientes se clasificaron en dos grupos: alto y bajo riesgo, de acuerdo con los criterios universalmente conocidos16-18. Se asignaron al grupo de alto riesgo los niños con edad menor de 2 años o ³ 10 años, recuento de leucocitos mayor o igual a 30,000, síndrome linfoma/leucemia, o morfología FAB L3. Los demás se consideraron de bajo riesgo. No se investigaron los marcadores celulares de superficie con anticuerpos monoclonales (inmunofenotipo) por no tener disponibilidad de esta prueba en el HUV; por la misma razón no se evaluó el índice de ADN ni se realizaron estudios citogenéticos para encontrar anormalidades cromosómicas.

Tratamiento. Una vez confirmado el diagnóstico, los pacientes se hospitalizaron y se asignaron a diferentes protocolos de quimioterapia según la clasificación de riesgo (Figuras 1 y 2). A los niños que evidenciaron respuesta adecuada se les dio de alta y continuaron su terapia en forma ambulatoria. Su seguimiento se llevó a cabo hasta abril 30, 1999. Los datos se consignaron en la historia clínica en cada consulta de control realizada por los médicos especialistas con una frecuencia aproximada de 4 semanas. Se tomaron hemogramas antes de cada aplicación de quimioterapia parenteral. Se omitió la aplicación si el recuento absoluto de neutrófilos era menor de 1,000 y/o el recuento plaquetario menor de 50,000. En estos casos la quimioterapia se aplicó a la semana siguiente o cuando el recuento absoluto de granulocitos era ³ 1,000. En aquellos pacientes que terminaron tratamiento, el seguimiento se hizo cada mes durante 3 meses; cada 3 meses durante los próximos 9 meses; cada 6 meses durante 1 año y luego se controlaron cada año. Se realizó una médula ósea y una punción lumbar de control al año de finalizada la quimioterapia para verificar remisión sostenida (RS). La información concerniente a las recaídas, muertes, fallas al tratamiento y RS, se registró durante este período.