Hematopoyesis

Proceso formador de los elementos celulares existentes en la sangre, que en condiciones normales están representados por los glóbulos rojos, eritrocitos o hematíes, los glóbulos blancos o leucocitos y las plaquetas. Estas células están siendo continuamente destruidas, bien porque alcancen el final de su ciclo vital o bien como resultado de la actividad funcional que ellas poseen, siendo inmediatamente y perennemente sustituidas por otras neoformadas. Estas, a diferencia de las células de otros tejidos del organismo, no tienen un origen autóctono, es decir no se forman en la sangre, sino que se forman en otros tejidos, teniendo todos ellos un origen mesenquimal común, denominados, por esta función de producción de células hemáticas, tejidos hemopoyéticas. Los elementos constitutivos de estos tejidos se reagrupan en agregados celulares que constituyen verdaderos órganos, los órganos hematopoyéticos, o bien se extienden a todo el organismo, constituyendo entonces el llamado tejido hematopoyético difuso o tejido hemohistioblástico.

Los órganos hematopoyéticos son: la médula ósea, donde se producen los glóbulos rojos, los leucocitos polimorfonucleares granulosos, los monocitos y las plaquetas. Los órganos linfáticos (corpúsculos de Malpighi del bazo, nódulos linfáticos, amígdalas, timo, placas de Peyer, etc.) donde se producen los linfocitos. El tejido hematopoyético difuso o tejido hemohistioblástico es ubicuo (capacidad de estar presente en todas partes simultáneamente), estando presente allá donde existen tejido conectivo y capilares sanguíneos, es decir en todos aquellos órganos comprendidos los hematopoyéticos, de los cuales forman el tejido de sostén, denominado tejido reticulohistiocitario. Estos proveen a la producción de todas las células hemáticas en el embrión; luego, con la formación definitiva de los órganos de función hematopoyética, pierden esta capacidad, conservando la posibilidad de dar origen en condiciones normales a una cierta parte de los monocitos circulantes; ésta se utiliza sólo en determinadas condiciones patológicas, siendo una propiedad pluripotencial de la primitiva actividad hematopoyética. Un elemento celular típico de este tejido difuso es el hemohistioblasto de Ferrata (identificable con el histiocito), célula mesenquimal, indiferenciada, pluripotente, que existe normalmente en los parénquimas hematopoyéticos.

Fases de la actividad hematopoyética

La actividad hematopoyética es uno de los procesos biológicos más precoces, ya que se inicia durante la vida intrauterina desde las primeras semanas. En este período se desarrolla en tejidos particulares y a través de tres fases: una prehepática, una hepática y, por último, una medular.

Durante la fase prehepática, que se inicia alrededor de la tercera semana de vida intrauterina, la hematopoyesis tiene lugar en las paredes del saco vitelino, por lo tanto tiene una localización extra-embrionaria; prosigue hasta la octava semana y se orienta en sentido eritropoyético y durante gran parte de esta fase, más específicamente en sentido megalopoyético (hasta la sexta semana o séptima semana). En realidad es hacia la sexta semana cuando aparecen los grupos de células más pequeñas que los megaloblastos y que muestran características estructurales análogas a las fases de los eritroblastos.

Durante la siguiente fase hepática es el hígado el lugar más importante de la actividad hematopoyética, la cual se inicia hacia el final del segundo mes y alcanza su máximo de actuación alrededor del quinto mes fetal disminuyendo luego gradualmente hasta cesar algunos días después del nacimiento. Esta actividad se orienta en sentido eritropoyético, con la producción de eritroblastos, y en sentido granulocitopoyético. Durante este periodo aparece la hemopoyesis o hematopoyesis esplénica, que inicialmente se dirige en sentido granulocitopoyético y plaquetopoyético, luego alrededor del quinto mes en sentido exclusivamente linfopoyético.

Durante la fase medular es la médula el lugar más importante de la actividad hematopoyética. La hemopoyesis medular se inicia hacia el final del tercer mes y luego sustituye de una manera gradual la que tenía lugar en el hígado, hasta que al octavo mes es el órgano hemopoyético más importante. Algunos días después del nacimiento la médula ósea es el único lugar de producción de eritrocitos, de granulocitos, de plaquetas y es completamente funcional en sentido hemopoyético. Después de algunos meses se inicia un proceso de sustitución adiposa que comienza en los huesos largos más distales, y se extiende gradualmente a otros territorios, hasta que en la edad de la pubertad no existe tejido hemopoyético en estos segmentos esqueléticos, sino sólo en las epífisis proximales del húmero y del fémur. Quedan así como lugares de notable actividad hemopoyética las vértebras, costillas, esternón, huesos ilíacos y cráneo.

Actividad reproductiva del tejido hemopoyético

Los tejidos del organismo están sujetos a un crecimiento, fenómeno que se produce a través del aumento numérico, por la reproducción, de las células constituyentes de los mismos y que concluye cuando el organismo ha alcanzado su completo y total desarrollo: de esta manera, por ejemplo, se comportan los tejidos de elementos perennes (tejido nervioso, musculatura estriada, etc.) y aquellos de elementos estables (tejido cartilaginoso, riñones, musculatura lisa, etc.), siendo ambos altamente diferenciados. No ocurre lo mismo para los tejidos y elementos lábiles, prototipo de los cuáles es el tejido hemopoyético, en el cual no agotándose la reserva de células embrionarias al final del crecimiento somático, los componentes celulares van, con el fin de compensar las pérdidas que de continuo se producen, hacia una perenne renovación a través de multiplicación ininterrumpida de sus elementos. En esta última categoría de tejidos el proceso productor de células consta de diversos procesos elementales (fases evolutivas), que son:

• 1. La diferenciación, proceso irreversible por el cual una célula, provista de estructura específica y de función esencial, da origen a un elemento especializado tanto en el plano estructural como en el funcional (por ejemplo, una célula histiocitaria o hemohistioblástica, pluripotente, capaz de desarrollarse en sentido hemopoyético, o bien una célula hemocitoblástica elemento típicamente parenquimatoso de los tejidos hematopoyéticos, y capaz de diferenciarse en elementos con atributos estructurales propios de una determinada línea citológica como la eritrocitaria, o granulocitaria o linfocítica).

• 2. La proliferación o reproducción, proceso por el cual una célula se autorreproduce por carioquinesis o división indirecta o mitosis, dando lugar a dos nuevas células, por lo general morfológicamente iguales a la célula madre (mitosis homoplástica). La velocidad de crecimiento depende del número de los actos cariocinéticos de una única célula y es por tanto más grande cuanto más marcado es el sentido proliferativo, que está en función de la cantidad de elementos que entran en la mitosis en una unidad de tiempo y depende de la duración de la mitosis y de la duración de la intercinésis o período intermitótico. Generalmente en el tejido medular las mitosis son más frecuentes en las células de la serie eritrocitaria que en las de la serie granulocítica, no obstante la prevalencia numérica de estas últimas; en el ámbito de la serie roja son más frecuentes en el estado basófilo, en la serie blanca en el estadio de mielocito; las figuras de división de las células y de los megacariocitos son raras.

• 3. Maduración, proceso también irreversible, mediante el cual una célula ya diferenciada perfecciona de manera definitiva, a través de una secuencia de distintos estudios, los caracteres morfológicos y funcionales de la serie citológica a la cual pertenecen. Los procesos regenerativos y madurativos del tejido hemopoyético están subordinados a las propiedades funcionales y a la distribución de los elementos celulares en la sangre. Así el número de los glóbulos rojos, que tienen una larga supervivencia (unos 120 días) y una eliminación lenta y constante, está regulado en la sangre, además de por la actividad reproductiva, de la médula ósea por algunos dispositivos biológicos extramedulares que van en contra de una variación demasiado rápida, de los cuales resulta que la actividad eritropoyética en la médula no sufre notables variaciones de intensidad. Los leucocitos polimorfonucleares granulosos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), por el contrario, tienen una vida breve (de unas pocas horas a dos o tres días), y son requeridos por el organismo en una cantidad notablemente más alta que la de los eritrocitos, ya que se destruyen en un número más importante: su cantidad en la sangre es por eso bastante variable, ya que la actividad leucopoyética en la médula está sujeta a variaciones de intensidad bastante amplias en el marco de un día de duración. Una vez maduras, las células del tejido hemopoyético dejan la matriz y se introducen en la circulación (migración); dado que los vasos de la médula forman un sistema cerrado sin comunicaciones, la entrada en la circulación tendrá que ser, hipotéticamente, a través de un paso de las células por la pared basal, ya que están dotadas de una motilidad propia (granulocitos) o porque son tan numerosas en los espacios extrabasales que determinan una gran presión de la pared y la sucesiva rotura de la misma con la consiguiente salida (eritrocitos). Los mecanismos íntimos que regulan este paso todavía son ignorados.

Teorías sobre el origen de las células de la sangre

Los elementos celulares indiferenciados de los tejidos hemopoyéticos son de dos tipos:

• 1. Los hemocitoblastos, células propias del parénquima medular, capaces de orientarse en sentido pluridireccional dando origen a todos los elementos de la sangre, pero exclusivamente a ellos

• 2. Los hemohistioblastos, células mesenquimatosas pluripotentes, capaces de orientarse tanto en sentido hemopoyético, dando lugar a elementos hemáticos, como en sentido conectivo, dando origen a elementos del tejido conectivo.

Sobre el plano morfológico el Hemocitoblasto tiene unas dimensiones de 10-16 micras, con un núcleo redondo grande a veces ligeramente oval y retículo grande a veces ligeramente oval y retículo cromatínico fino y delicado provistos de dos o tres pequeños nucléolos, un escaso citoplasma levemente basófilo y que no contiene granulaciones; por el contrario, el hemohistioblasto tiene dimensiones de unas 20 micras, un núcleo generalmente oval con retículo cromatínico de mallas laxas irregularmente distribuido, dos o tres grandes nucléolos muy evidentes, un amplio citoplasma de contorno irregular y que contiene unas finas granulaciones azuladas. Estos dos tipos de células están ampliamente distribuidos en los distintos hemopoyéticos y no existen diferencias sobre el plano morfológico entre los elementos iguales encontradas en el parénquima medular o en los tejidos linfopoyéticos, existiendo entre ellos una diversidad de orientación citoproductiva.

El hemohistioblastos está unánimemente considerado como el progenitor común de todas las células hemáticas. Una vez verificada la diferenciación del elemento hacia un particular tipo celular, se da el proceso de maduración que a través de distintos estadios intermedios conducirá al establecimiento del elemento morfológico y funcionalmente maduro.

Eritropoyesis

El proceso que lleva a la formación y al paso a la circulación de los glóbulos rojos tiene lugar en la médula ósea donde están los eritroblastos, precursores nucleados de los eritrocitos, llamados también normoblastos para indicar que son elementos de la eritropoyesis normal.

Las etapas celulares intermedias que conducen a la formación del glóbulo rojo están constituidas por: proeritroblasto, elemento directamente producido por la célula indiferenciada, que tiene unas dimensiones iguales o ligeramente superiores a las del Hemocitoblasto; su citoplasma es muy rico en ribonucleótidos, siendo sede de una intensa actividad metabólica; la especial riqueza en ácido ribonucleico le confiere una intensa basofilia (afinidad tintorial por los colorantes básicos) más marcada que la del Hemocitoblasto. Esta característica, constituyendo una excepción a la regla biológica general según la cual la basofilia protoplasmática decrece al progresar la evolución madurativa, según las cuales la abundancia de ribonucleótidos (y por lo tanto de basofilia evidente) constituye una condición determinante para la producción de las proteínas citoplasmáticas específicas de la eritropoyesis. El núcleo es grande y contiene los nucléolos particularmente ricos en ácido ribonucleico; el retículo cromatínico recuerda el del Hemocitoblasto, pero se diferencia por la menor delicadeza de la trama y por la disposición en tramas más gruesas;

• Eritroblasto basófilo, que tiene las dimensiones inferiores respecto al precedente; el núcleo, perfectamente redondo, ha perdido los nucléolos, y la cromatina tiende claramente a disponerse formando gruesas tramas de ácido desoxirribonucleico; el citoplasma es todavía basófilo, aunque menos que el proeritroblasto.

• Eritroblasto policromatófilo, presenta una reducción de la masa nuclear cuya estructura cromática, es aquí en gruesos bloques dispuestos a manera de rayos; el citoplasma presenta una coloración intermedia, entre un rosa pálido y un azul, debido al hecho de que en él han aparecido ya los pigmentos hemoglobínicos que son acidófilos, pero existe todavía algo de ácido ribonucleico que es basófilo. La síntesis de la hemoglobina, sustancia particular que confiere a los hematíes circulantes (y en práctica a la sangre) y a los precursores eritroblásticos el color rojo, comienza sustancialmente en este estadio, aunque existan trazas mínimas en el eritroblasto basófilo.

• Eritroblasto acidófilo u ortocromático, que tiene las dimensiones mucho más reducidas, con el citoplasma intensamente acidófilo por elevado contenido hemoglobínico, núcleo oscuro, muy pequeño, con tendencia a la picnosis y cuya base, desde el punto de vista bioquímico, se encuentra una condensación de las estructuras desoxirribonucleicas y la despolimerización del ADN (ácido desoxirribonucleico) y que se completa con la expulsión de la célula. Con la desaparición del núcleo la célula llega ya al estado de eritrocito y como tal emigra a la circulación, donde es posible encontrar cualquier elemento con un pequeño residuo nuclear o con residuos de ribonucleótidos citoplasmáticos, evidenciables con coloraciones vitales y constituyendo la llamada sustancia granulofilamentosa (reticulocitos).

Sintéticamente los fenómenos que caracterizan la maduración de las células de la serie roja son:

• 1) La progresiva reducción de las dimensiones celulares.

• 2) Las variaciones de tinción del citoplasma con la progresiva pérdida de la basofilia inicial por reducción del ácido ribonucleico y con la simultánea y gradual adquisición de la acidofilia por acúmulo de pigmento hemoglobínico.

• 3) La pérdida del núcleo de la célula por expulsión.

• 4) La ausencia de granulaciones en el citoplasma en todos los estados madurativos.

El proceso de maduración se desarrolla simultáneamente al de multiplicación de manera que de un proeritroblasto se originan diversos eritrocitos; el movimiento proliferativo no tiene lugar sino en los distintos estados según un ritmo uniforme, pero es muy elevado para los elementos más inmaduros, y reducido para los elementos de las fases intermedias (eritroblastósis policromatófila), y prácticamente ausente para el eritroblasto ortocromático. En el campo de la eritropoyesis se considera el proceso madurativo que lleva a la formación de los megalocitos o megalopoyesis que se puede desarrollar, como hemos visto, en condiciones fisiológicas durante la fase prehepática de la actividad hemopoyética prenatal. Se sabe que en este proceso se salta la etapa del Hemocitoblasto, así que del hemohistioblasto derivarían los distintos elementos celulares según los siguientes estados madurativos: promegaloblastos, gruesa célula de 20-30 micras de diámetro, con abundante citoplasma basófilo y núcleo de una fina red cromática con más nucléolos; megaloblasto basófilo con el citoplasma muy abundante, núcleo reducido sin nucléolos pero con una estructura cromática todavía finamente reticular a diferencia del normoeritroblasto basófilo; megaloblasto policromatófilo, con citoplasma de color rosa oscuro por la aparición de la hemoglobina, con la cromatina nuclear que no se reúne en bloques gruesos, aun condensándose y tendiendo a formar un retículo de amplias mallas; megaloblasto ortocromático de volumen superior al del normoblasto ortocromático, con un amplio citoplasma eosinófilo, con núcleo excéntrico y cromatina en zonas todavía laxas.

Desde el punto de vista citoquímico, la característica peculiar de la maduración megaloblástica es una reducida actividad hemoglobinopoyética acompañada de un alto nivel de ácido ribonucleico incluso en las fases avanzadas.

Hemoglobiogénesis (o génesis de la hemoglobina). La hemoglobina, cromoproteína que confiere a los hematíes (y por lo tanto a la sangre) y a los eritroblastos (y por lo tanto a la médula) el típico colorido rojo, comienza a ser sintetizada, como precedentemente hemos citado, a nivel del eritroblasto policromatófilo, aunque algunas pequeñas cantidades se encuentren ya en el eritroblasto basófilo. Está constituida por un componente proteico, la globina, sintetizada, como todas las proteínas, a nivel de los ribosomas citoplasmáticos, y por un grupo prostético, el hem, que contiene cuatro grupos hemínicos, es decir cuatro grupos porfirínicos (protoporfirina IX) ligados cada uno a un átomo de hierro bivalente (protoferrohem). La biosíntesis porfirínica parece tener lugar con un ligero retraso respecto a la de la parte proteica y la zona probable de síntesis corresponde a las mitocondrias. El hierro que debe penetrar en los eritroblastos para ser incorporado a la protoporfirina es cedido, según los más recientes avances, directamente de la transferrina (proteína plasmática que lo transporta) para la cual existen en correspondencia de la membrana celular verdaderos receptores.

La unión de la globina con la protoporfirina y con el hierro tiene lugar según distintas maneras todavía no perfectamente conocidas; en cuanto a la localización, tal unión parece tener lugar a nivel de las formaciones ribosómicas (ribosomas).

Regulación de la eritropoyesis

La reproducción de los glóbulos rojos que cotidianamente son destruidos y su entrada en la circulación están reguladas y controladas por distintos factores. El primero y el más importante de ellos están representados por el contenido en oxígeno de la sangre arterial que si es bajo (como, por ejemplo, en las hemorragias que determinan disminución de la hemoglobina y por lo tanto del contenido en oxígeno) acentúa la eritropoyesis; si es elevado (como por ejemplo en la policitemias postransfusionales) la deprime. En realidad el bajo contenido en oxígeno de la sangre arterial (o hipoxemia) no actúa directamente sobre la eritropoyesis, sino mediante un mecanismo mediador a través de la acción de una hormona, la eritropoyetina, sustancia que está formada al menos en un 90% en el riñón (pero también en otros órganos), y cuyo nivel hemático es inversamente proporcional al contenido en oxígeno de la sangre y por lo tanto a su tensión parcial a nivel de los tejidos. El íntimo mecanismo de acción con el cual la eritropoyetina actúa a nivel medular es el de la diferenciación de la célula en proeritroblasto, estimulando a la multiplicación de los eritroblastos con saltos de mitosis cuando es necesario (paso del eritroblasto policromatófilo directamente a reticulocito) y la promoción de la entrada en la circulación de los reticulocitos todavía contenidos en la médula. Otros factores que intervienen en la regulación de la eritropoyesis son los hormonales cuyos mecanismos de acción son muy complejos.

En resumen, diremos que éstos actúan sobre el proceso eritroformativo o directamente a través de las transformaciones metabólicas a las que inducen. Así la hormona tiroidea, los corticosteroides (hormonas segregadas por la corteza suprarrenal) y la testosterona (hormona sexual masculina) estimulan el metabolismo general y por lo tanto aumentando las necesidades de oxígeno provocando una exaltada producción de eritropoyetina, la cual, al menos por la testosterona, es estimulada también con mecanismos directos. Los estrógenos (hormonas sexuales femeninas), por el contrario, ejercen una acción de freno sobre la eritropoyesis actuando con un mecanismo exclusivamente directo sobre las células primitivas, compitiendo a este nivel con la eritropoyetina y también inhibiendo, la excreción de la eritropoyetina misma.

Leucopoyesis

Es el proceso que a través de las fases de diferenciación, multiplicación y maduración celular lleva a la entrada en la circulación de los glóbulos blancos. Comprende tres líneas que tienen lugar en diversos órganos, es decir; la granulocitopoyesis, que tiene su sede en la médula; la linfocitopoyesis, en el bazo y en todas las estructuras linfáticas (timo, nódulos linfáticos, glándulas linfáticas, placas de Peyer, etc.), y la monocitopoyesis, en el tejido linfático, en el bazo y en parte también en la médula ósea. Este proceso madurativo lleva consigo, para las diversas series celulares, modificaciones estructurales, funcionales y bioquímicas, de las cuales dependen las distintas propiedades biológicas típicas de cada una de las líneas celulares como, por ejemplo, la motilidad, la fagocitosis, las propiedades inmunológicas, etc.

Granulocitopoyesis

Se denomina así a la orientación hacia la granulotitopética de la célula indiferenciada, es decir la evolución de ésta hacia el granulocito a través de etapas intermedias, que están representadas por:

• El mieloblasto, elementos de dimensiones superiores a las del hemocitoblasto, que tiene un núcleo redondeado, con distintos nucléolos, citoplasma francamente basófilo, con presencia de granulaciones acidófilas que son finas y abundantes en el mieloblasto proeosinófilo.

• El promielocito, cuyo núcleo pierde su forma redondeada, se incurva ligeramente y se coloca hacia la periferia de la célula, privado de nucléolos o conteniendo uno sólo, con una cromatina que tiende a condensarse; en el citoplasma, además de las granulaciones acidófilas, aparecen aquellas especificaciones neutrófilas, eosinófilas o basófilas, la coloración es intermedia entre el azul y el rosa (policromatofilia) especialmente en el núcleo reducido.

• El mielocito, cuyo núcleo tiene una cromatina dispuesta en forma de retículo más grueso y que ha perdido definitivamente los nucléolos, y en cuyo citoplasma, más o menos acidófilo, no existen granulaciones azuladas.

• El metamielocito, cuyo núcleo está incurvado claramente en forma de herradura y cuyo proceso madurativo puede considerarse finalizado cuando aparece una serie de estrecheces a cargo del núcleo que resultará separado en varios lóbulos; a este punto el elemento está en un estadio de granulocito y es cuando penetra en la circulación.

Sintéticamente los fenómenos que caracterizan la maduración de la célula granulocítica afectan a:

• 1. El núcleo que pierde los nucléolos, condensa la cromatina, se hace reniforme y se segmenta en varios lóbulos.

• 2. El citoplasma, cuya primitiva coloración azul vira hacia el rosa por la gradual disminución del ácido ribonucleico y el simultáneo aumento de prótidos citoplasmáticos acidófilos y cuyo aspecto se hace progresivamente menos homogéneo por el enriquecimiento al principio de gránulos azules, luego específicos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos).

El ciclo completo vital de las células granulocíticas tiene lugar a través de cuatro sectores; sector mitótico o proliferativo, que se desarrolla a nivel medular y que comprende los mieloblastos, los promielocitos y los mielocitos; el sector madurativo, medular también, que comprende los metamielocitos, elementos celulares que no van a dividirse y que maduran hacia granulocitos; éstos, una vez entrando en la circulación, pasan al sector hemático, lo atraviesan, y viviendo unas pocas horas explican por último su función en el sector tisular.

Linfocitopoyesis

Es el proceso multiplicativo y madurativo que lleva a la entrada en la circulación de los linfocitos. Se desarrolla en su mayor parte en el bazo, en los nódulos linfáticos y en los islotes del tejido linfoide esparcidos en la túnica mucosa del organismo. El elemento cabeza de serie de esta línea celular es el linfoblasto, célula indiferenciada, similar al hemocitoblasto del cual difiere, sin embargo, por la localización ya que se encuentra en el parénquima linfático y por la condensación precoz de la cromatina nuclear, dato que caracteriza la orientación linfoide del elemento celular. Sigue como elemento intermedio, precursor del linfocito maduro, el prolinfocito, pequeña célula con núcleo condensado y compacto, rara vez tiene nucléolos, y si los tiene son escasamente visualizables, el citoplasma es escasísimo y está privado de granulaciones. La exacta definición de este elemento es dudosa, siendo muy difícil el correlacionar sus características morfológicas con la edad efectiva de la célula y con sus propiedades funcionales.

Monocitopoyesis

Es el proceso multiplicativo y madurativo que lleva a la entrada en la circulación sanguínea de los monocitos. El origen de estos elementos hoy todavía está sujeto a grandes discusiones. Las más recientes adquisiciones indican que derivan directamente de la célula reticulohistiocitaria. Es un elemento intermedio entre la célula indiferenciada y la madura, o monocito, y el monoblasto, célula voluminosa con núcleo que contiene una o dos nucléolos, de retículo cromático muy fino, y abundante citoplasma basófilo, privado de granulaciones.

Regulación de la leucopoyesis

El número casi constante de glóbulos blancos en la circulación está indudablemente ligado con una serie de factores que lo regulan con mecanismos todavía poco conocidos que son los que van a dirigir la formación, la entrada en la circulación y la destrucción de estas células. Por lo que respecta a la granulocitopoyesis es necesario distinguir factores capaces de promover el proceso formativo y madurativo y otros capaces de inducir sólo a un aumento de los leucocitos presentes en la sangre periférica (leucocitosis) en cuanto que movilizan las reservas medulares de elementos maduros. En realidad, esta distinción es artificiosa y los efectos inducidos por tales factores parece que son inseparables y que se influencian uno al otro recíprocamente; de hecho una actividad proliferativa medular más o menos viva corresponde en general a una respuesta secundaria (tardía) que trata de compensar la disminución en la médula de los granulocitos maduros con el fin de asegurar la continua cobertura de la reserva medular. En la regulación de la leucopoyesis, y más específicamente de la granulocitopoyesis intervienen factores humorales y celulares. Entre los primeros tienen gran importancia la leucopoyetina G, pequeña molécula no proteica que está presente en la sangre ya en condiciones normales y que aumenta llamativo en los estados leucopénicos, se sabe que normalmente está ligada a un inhibidor del cual se libera para ejercer su acción leucocitósica y leucopoyética.

Entre los factores celulares capaces de influenciar la leucopoyesis, sobre todo la entrada en la circulación de los elementos maduros, un papel determinante lo posee el número de leucocitos circulante que si es elevado (leucocitosis) explicará un efecto inhibidor sobre la masa de los granulocitos medulares, mientras que si es bajo (leucopenia) tendrá un efecto estimulante.

Por lo que respecta a la linfocitopoyesis, existen pocos elementos a favor de la existencia de factores humorales encargados de su regulación. La relación estrecha entre órganos linfáticos y hormonas corticosteroides; éstos de hecho influencian la estructura linfática determinando la lisis (ruptura). Los principales mecanismos con los cuales esta involución suele estar provocada son la cariorrexis (estallido del núcleo de la célula en restos basófilos; fase de muerte del núcleo que sucede a la picnosis), responsable principal de la rápida y alarmante disminución de los linfocitos más maduros y más pequeños y en menor cantidad sobre los más jóvenes de tipo reticular; la inhibición de la mitosis en el segundo estadio multiplicativo, es decir en metafase; el bloqueo de la biosíntesis del ácido desoxirribonucleico que está íntimamente ligada, como es conocido, a la reproducción celular en general, y por lo tanto al crecimiento de nuevo tejido linfático.

Plaquetopoyesis

Es el proceso que a través de las fases de diferenciación, multiplicación y maduración celular lleva a la introducción en la circulación de las plaquetas o trombocitos. Las reacciones citoquímicas para el ácido desoxirribonucleico, típico constituyente nuclear, son negativas. Por lo que respecta a la génesis del elemento cabeza de serie de estas células, las opiniones entre las distintas escuelas divergen en muchos aspectos; particularmente no se está de acuerdo en que la derivación deba ser forzosamente del hemocitoblasto o por el contrario de la célula histiocitaria, su origen se atribuye a la fusión de dos o más células o a la división nuclear en el campo de una misma célula sin división del citoplasma simultáneamente. Para orientarse hacia la serie plaquetopoyética, la célula progenitora evoluciona a veces como elemento maduro a través de etapas intermedias que están representadas por:

• Megacarioblasto; célula voluminosa con el citoplasma basófilo discretamente representado, privada de granulaciones, con un gran núcleo ligeramente oval, y con retículo cromático fino y delicado (recuerda al hemocitoblasto) con algunos nucléolos.

• Megacariocito linfoide; elemento todavía más voluminoso que el anterior, con citoplasma siempre basófilo y sin granulaciones; tiene núcleo polimorfo y privado de nucléolos y tiene una estructura cromática que se hace cada vez más gruesa.

• Megacariocito granuloso o maduro; célula de gruesas proporciones (el diámetro es de cerca de 40 micras), con abundante citoplasma débilmente basófilo que contiene granulaciones azuladas, con un grueso núcleo polilobulado y con más nucléolos superpuesto, estando la cromatina condensada en algunas zonas. El elemento celular que ha llegado a esta fase evolutiva puede mostrar algunas lagunas periféricas de citoplasma que comprenden pequeñas masas de granulaciones azules, que se interpretan como plaquetas apenas formadas y dispuestas para ser desplazadas de la zona. Por lo que respecta a la regulación de la plaquetopoyesis la existencia de un control humoral, unido a un factor plasmático, llamado trombopoyetina, presente ya en el plasma en condiciones normales, relacionado con la eritropoyetina.

HEMOGLOBINA

Molécula proteica compleja, no enzimática; indispensable para la respiración celular. La hemoglobina es el constituyente más importante del glóbulo rojo que confiere a la sangre su color característico.

Estructura química

La hemoglobina (Hb) pertenece a la clase de los cromoproteidos y está formada por un componente proteico, el protoferrohem, más conocido como hem.

Cada molécula de Hb contiene cuatro grupos de hem, los cuales resultan de la unión de un átomo de hierro con una molécula de porfirina. Las porfirinas son sustancias colorantes, muy difundidas en la naturaleza, formadas por cuatro anillos pirrólicos, ligados entre sí por radicales distintos, los cuales varían según el tipo de porfirina. La que toma parte en la formación del protoferrohem es una protoporfirina IX, y los anillos pirrólicos están unidos por grupos metílicos, vinílicos y propiónicos.

En el centro del hem se encuentra un átomo de hierro que se une a los átomos de nitrógeno de los anillos pirrólicos y con dos valencias de coordinación, una de las cuales se une con las globinas, y la otra con el oxígeno, en la forma de Hb oxigenada, y con el agua en la forma reducida. En la forma oxigenada la Hb se indica con el símbolo HbO2, en la forma reducida solamente con el símbolo Hb. Como hemos citado, el hierro se une con dos valencias principales a los números pirrólicos y con dos valencias llamadas accesorias a la globina y al oxígeno o al agua. En base a esta concesión el hierro del hem ha sido siempre considerado bivalente, es decir en estado ferroso (Fe++) y se ha afirmado también que si el átomo de hierro se oxida a forma férrica la Hb se transforma en metahemoglobina, en la cual la combinación con el oxígeno se hace irreversible, por lo tanto ineficiente para el transporte de éste desde los pulmones a los tejidos.

El grupo proteico de la Hb está formado por la globina, proteína de carácter básico que une a los cuatro grupos prostéticos mediante un ligamento principal entre el hierro y los grupos imidazolicos de la histidina. Ha sido comprobado que la globina tiene la forma de elipse y que está compuesta de dos hemimoléculas iguales. Cada hemimolécula está formada por dos cadenas peptídicas distintas, cada una de las cuales está compuesta a su vez de una serie de aminoácidos alineados, unidos entre sí por ligamentos peptídicos. El orden de sucesión de aminoácido en cada cadena se indica como la estructura primaria de la misma. Es de gran importancia el orden de sucesión el cual viene controlado por un gen responsable, y una secuencia alterada de un aminoácido da lugar a una Hb patológica. Es esta sucesión los aminoácidos asumen una disposición en espiral o alfa–hélice que se indica como la estructura secundaria. A su vez la hélice se envuelve y se repliega todavía asumiendo una configuración estable y constituyendo la estructura terciaria, la cual se mantiene por toda una variedad de uniones covalentes y no covalentes. Por medio de estudios cristalográficos ha sido posible identificar la arquitectura cuaternaria, es decir la asociación de más cadenas. La molécula de Hb resulta de la combinación de cadenas que, grosso modo, tienen una forma similar entre sí. Esta asociación de unidad constituida por cadenas polipeptídicas favorece la curva de disociación del oxígeno.

Funciones

La Hb es, pues, esencialmente un pigmento, en cuanto que a nivel pulmonar se transforma desde la forma reducida a la oxigenada ligando el oxígeno al hierro, para cederlo a los tejidos periféricos, donde se transforma en la forma reducida o carbohemoglobina que provee al transporte del anhídrido carbónico de los tejidos a los pulmones. Existe una particularidad y es que el anhídrido carbónico en vez de unirse al hierro se une directamente a la globina. El intercambio de ambos gases se lleva a cabo gracias a las diferentes tensiones parciales de los mismos en ambos territorios, en el sentido de que la formación de oxihemoglobina y de carboxihemoglobina y u disociación esta en relación con la diferencia de tensión parcial de CO2 (anhídrido carbónico) o de O2 (oxígeno), respectivamente, existentes entre sangre y tejidos y entre sangre y aire alveolar.