Estudio de biodisponibilidad de dos preparados comerciales de la teofilina

• Resultados y discusión
• Conclusiones
• Referencias

RESUMEN: Se realizó la revisión bibliográfica y se analizaron los conceptos teóricos relacionados con la biodisponibilidad de los fármacos como criterio de calidad. Además se compararon las biodisponibilidades de los preparados comerciales de teofilina retard en 6 voluntarios sanos. El ensayo se diseño suministrándoles a cada voluntario 2 comprimidos de 300 mg de teofilina retard de la muestra A o B, según distribución al azar y de acuerdo con el diseño de los bloques. Se asignaron 2 períodos de tratamiento, con un intervalo de 14 días entre ellos. El área bajo la curva para el producto A fue 125.75 µg/ml/l con una Cmax=15,416 µg/ml y un Tmax=3.34 h. Para el producto B el área bajo la curva fue 72.90 µg/ml/h con una Cmax=8,507 µg/ml y Tmax=5.30H. La biodisponibilidad relativa de B con respecto de A fue 0.32 calculada para 11 horas. Se concluyó que los productos A y B tienen biodisponibilidad diferente, siendo mucho mayor A cuando se compara con B (área bajo la curva). Pero, además su comportamiento farmacocinético también es diferente, pues alcanza mayores concentraciones sanguíneas al producto A y se ubica dentro del rango de teofilinemias terapéuticas, a diferencia del B que alcanza concentraciones más bajas pero más estables en el tiempo.

Palabras claves: Teofilina. Biodisponibilidad.

SUMMARY: The pharmacokinetics of two commercial brands of theophylline obtained from a balanced, open two-way cross over study in 6 normal male adults volunteers receiving a single dose of 600 mg of theophylline were compared and pharmacokinetic parametrs were tested for bioequivalence by the Student's test. Area under concentrtion-time curves and maximun concentration for both products werw found to be non-equivalent for the two formulations. It is concluded that in vitro studies of relase of active substances are not always indicative of the true pharmacokinetics of commercial products.

La validación de los métodos que evalúan in vitro la calidad de las formas de dosificación farmacéuticas se debe realizar para correlacionar los resultados obtenidos con las pruebas in vitro. La característica más importante en la evaluación de cualquier producto farmacéutico que se administre por vía diferente a la intravascular es la biodisponibilidad o capacidad de liberación, la velocidad de absorción y cantidad absorbida de un principio activo. Tal parámetro permite relacionar la concentración del principio activo en sangre con la cantidad de respuesta terapéutica y, en algunos casos, se relaciona con los efectos indeseables de los fármacos. Esto es importante para fármacos que se administran prolongadamente y que tienen un estrecho margen o ventana terapéutica, como la teofilina1-3.

La teofilina es un fármaco broncodilatador que hace parte de los esquemas de tratamiento en todo tipo de proceso asmático y obstructivo4 que se administra en formas de dosificación convencionales, requiere de 3 a 4 dosificaciones al día, lo que produce variaciones de los niveles plasmáticos, con los riesgos de la ineficiencia, reacciones adversas e incumplimiento de la terapia por parte del paciente. Estas características justifican el desarrollo de formas de dosificación de liberación controlada. Sin embargo, para estas presentaciones, la disolución es un parámetro crítico y la disminución de las disoluciones puede representar un cambio progresivo en la cinética de absorción del principio activo3.

Por lo anterior, el diseño de un medicamento de liberación retardada, exige pruebas de disolución de acuerdo con métodos y equipos apropiados, a fin de mejorar al máximo sus resultados con los ensayos in vivo, de tal manera que permitan correlacionar con los niveles sanguíneos y por ende, con la posibilidad de eficacia terapéutica. Este es el caso de los productos con teofilina retard.

Los medicamentos de liberación retardada modifican la cinética de absorción del fármaco de tal manera que la absorción lenta que presentan, afecta el tiempo de duración del principio activo en la sangre y, por tanto, el tiempo de vida media. Esta se hace más dependiente de la velocidad de liberación del fármaco desde su forma de dosificación, y menos dependiente de las propiedades farmacocinéticas moleculares del mismo. Por el contrario, en las formas de administración convencionales, la velocidad de absorción es muy rápida y el tiempo de permanencia del principio activo en el organismo depende de su cinética de eliminación. En conclusión, para las formas farmacéuticas de liberación controlada, el tiempo de permanencia en la sangre y la duración del efecto, dependen de la velocidad de liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal3.

Un factor que limita el uso de medicamentos de liberación prolongada, es el tiempo de permanencia en el tracto gastrointestinal. El tiempo de tránsito por el intestino delgado es variable y puede ser tan corto como 1.5 horas. En estas circunstancias, una pequeña fracción del fármaco contenido en la forma farmacéutica, logrará ser liberada y afectar la biodisponibilidad. Esta situación se ha mejorado con formas de liberación que contengan material granulado o particulado, que se puede retener por más tiempo en el intestino, según el tamaño, la densidad y la composición de las partículas. En el caso específico de la teofilina, la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal hace más lenta su liberación y absorción.

Para evaluar la biodisponibilidad absoluta de una forma farmacéutica diferente de las soluciones intravenosas, luego de la administración, se analizan en la sangre los cambios de concentración con respecto al tiempo y se cuantifica el área de la curva que resulta y que corresponde a la cantidad total absorbida y se relaciona con el área obtenida por vía intravenosa. El área total bajo la curva refleja la cantidad de fármaco que llegó a la corriente sanguínea. Los diseños de estudios de biodisponibilidad son de tipo cruzado7,8, donde cada participante recibe los medicamentos que se van a estudiar, y con ello se evitan los efectos de variabilidad entre los participantes. Sin embargo, este diseño no controla la variabilidad intrasujeto (como la variabilidad en la eliminación del fármaco entre una administración y otra).

De los datos experimentales se pueden obtener otros tipos de correlaciones con propósitos clínicos y así, muchos investigadores consideran suficiente la comparación de las concentraciones máximas en sangre o plasma y el tiempo requerido para lograrlas.En otros casos, se comparan las velocidades de absorción y el tiempo para la concentración máxima. Al comparar dos productos que presenten una diferencia de biodisponibilidad de 20% o menos para definir su bioequivalencia, es necesario tener en cuenta el tipo de principio activo, dependencia entre la concentración y la respuesta terapéutica, margen de seguridad, cinética de biotransformación y eliminación, entre otras características3.

Para correlacionar los datos obtenidos por disolución de una forma farmacéutica con los datos de biodisponibilidad, se acepta que a mayor tiempo de disolución es mejor la correlación con los datos de disponibilidad. De todas maneras, se debe tener en cuenta que los ensayos de disolución de la USP y otros métodos han sido críticados, pues se han demostrado productos que fallan en el cumplimiento de los estándares para disolución, pero presentan adecuada biodisponibilidad. De otra manera, no se ha demostrado que productos que cumplen los parámetros de disolución muestren pobre biodisponibilidad. Es evidente entonces, que la disolución es el más importante factor en la absorción de un fármaco, sobre todo para aquellos pobremente solubles en agua (teofilina) y correlacionar con todo cuidado las pruebas de disolución in vitro que proveen una guía para la decisión de biodisponibilidad.