Protección de grupos carbonilo: R1-CO-R2
Con mucha frecuencia, se tiene que proteger s los grupos carbonilo de aldehídos y cetonas alifáticas y/o aromáticas de la acción de:
Nucleófilos fuertes, incluidos los organometálicos.
Agentes reductote: ácidos, básicos e hidruros
Algunos oxidantes
* El diazometano CH2N2, se genera a partir de Diazald (N-metil-N-nitroso-p-toluensulfonamida)
Protección de tioles: RSH
En la síntesis de péptidos y proteínas se halla involucrada el aminoácido cisterna, igualmente en la síntesis de varios fármacos se hallan funciones tío o sulfuro formando heterociclos muy singulares que requieren muchas veces de ser protegidos. Esta protección se lo hace transformándolos temporalmente en tioéteres o tioésteres.
PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales.
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo | hidroxilo. |
En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
a) ésteres de etilo y metilo
La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer. |
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La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster. |
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b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez.
Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras. |
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c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo. |
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PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
a) Como acetales
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida. |
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b) Como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). |
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La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenólisis. |
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c) Como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción. |
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La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes |
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c) como silil éteres
Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción |
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Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano. |
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El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:
Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) protección como ésteres
Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres.
Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de protección-desprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos) |
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PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en los que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrónico. |
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Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas.
En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.
Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.
Desprotección de N-CBz derivados:
1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis |
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2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico |
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ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN
Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos.
Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es activante de la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas.
De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se forma la acetanilida.
El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para.
Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.
Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:
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SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES
Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se desee sintetizar.
MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol. |
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Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente.
Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído.
Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que estuviera formándose. La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molécula
| Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro. | |
Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un precursor cetónico no saturado.
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Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un producto de transformación de ella.
En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7.
El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera: |
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MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la estructura que se indica. Proponer un plan de síntesis para la misma |
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Solución:
El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis. Con estas consideraciones se puede mencionar a continuación, que para la preparación de un grupo epóxido se dispone de los métodos de la reacción de un alqueno con un perecido y un alqueno con hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica . | a)
b)
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Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser:
La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor "no será" un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno. El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas. Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples. Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula? En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica. |
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MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano:
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula:
Solución.
Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco miembros.
Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.
Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida,
Los acetiluros también son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando luego de la hidrólisis ácida un alcohol.
MOb. 10.
¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?. Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada. |
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Solución:
La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del compuesto aromático. El punto de instauración sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultáneamente el alcohol.
Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC. El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno. |
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Autor:
Wilbert Rivera Munoz
[1] Borrell J.I. “Análisis Retrosintético”. Institut Quimic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. Grup d’Enginyeria Molecular (GEM).
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