Nuevas formulaciones de α-cianoacrilatos para aplicaciones biomédicas (página 2)

Figura 1. Estructura general de los α–cianoacrilatos

El método más utilizado para la síntesis de los α-cianoacrilatos es la condensación de Knovenagel entre el α-cianoacetato y el formaldehído, en presencia de un catalizador básico[18]. El policianoacrilato, producto de esa síntesis, es depolimerizado para obtener el monómero reactivo. La densidad de los monómeros está en el intervalo de (0.90-1.10) g/cm3 a 20°C y su viscosidad es baja, 2-4 cP a 25°C para los α-cianoacrilatos de cadenas lineales no muy largas.

Los monómeros α-cianoacrílicos pueden fraguar por tres mecanismos de polimerización diferentes: radicálica, aniónica y zwitteriónica, siendo las dos últimas vías las más favorecidas. Iniciadores de la polimerización aniónica pueden ser los aniones CH3COO-, OH-, I-, etc., bases débiles como los alcoholes y el agua y los aminoácidos presentes en los tejidos vivos.

Como aspectos a mejorar en las formulaciones de los adhesivos tisulares cianoacrílicos se destacan los siguientes:

·         la baja biodegradabilidad de los compuestos de cadenas alquílicas más largas dificulta su utilización en las aplicaciones internas;

·         la baja viscosidad del monómero puede producir corrimientos del producto durante su aplicación;

·         la poca flexibilidad del polímero  no es conveniente para su aplicación en tejidos blandos;

·         la insuficiente fortaleza adhesiva y la compatibilidad ósea para las aplicaciones en tejidos duros.

A continuación se hace referencia a nuevas formulaciones de los adhesivos α-cianoacrílicos reportadas en la literatura y sus aplicaciones médicas.

NUEVAS FORMULACIONES Y APLICACIONES

Algunos autores han observado que cuando los α-cianoacrilatos son utilizados en pequeñas cantidades no tienen efectos perjudiciales en la curación de fracturas adyacentes y no provocan respuesta inflamatoria en el tejido óseo viable circundante ni en el tejido blando adyacente, B. Lu y colaboradores  observaron que dos semanas después de la fijación de fracturas en tibias de ratones, internamente con alambres de Kirschner de 2 mm y reforzado en la superficie de fractura con α-cianoacrilato de n-octilo, comienza la degradación in vivo del adhesivo. Condrocitos y fibrocitos crecen gradualmente  en las áreas aledañas al material, el cual se degrada totalmente entre las 10 y las 12 semanas, sin observarse ningún efecto barrera que afecte la curación de la fractura y reportando mejores resultado en la fijación con respecto al grupo control, donde sólo se realizó la fijación interna con los alambres[19].

M.A. Shermak y colaboradores compararon la utilización de microplacas y tornillos para la fijación ósea en craneotomías en ratones, con la aplicación del α-cianoacrilato de n-butilo. Ellos encontraron una cicatriz normal, sin restos del adhesivo en los cráneos estudiados. La cicatrización ósea y la respuesta inflamatoria fueron similares en los dos grupos en estudio[20]. Sin embargo, la baja viscosidad de los monómeros puros dificulta su utilización. Por otra parte la utilización de los adhesivos, como único medio de fijación no reporta la misma fortaleza que las fijaciones con placas y tornillos, ya sean estables o biodegradables, por lo que no es aconsejable su utilización en zonas sujetas a movimientos musculares continuados.

M.C. Harper y colaboradores evaluaron la eficacia del α-cianoacrilato de isoamilo  (α-cianoacrilato de 3-metilbutilo) viscoso en la fijación de una osteotomía del cóndilo femoral en conejos, aplicando el adhesivo en los bordes de la fractura y dejando libre la región central de la superficie de fractura para minimizar las barreras mecánicas que podían interferir en la cicatrización. En este estudio, donde se utilizó cada sujeto como su propio control, se obtuvo un beneficio del 45% de eficacia en el tratamiento con el adhesivo[21].

E. González y colaboradores evaluaron la eficacia  de un adhesivo de α-cianoacrilato de etilo para la fijación de flaps óseos en operaciones de craneotomía. A pesar de que este producto no es de los recomendados para su utilización médica, los resultados en cuanto a las osteosíntesis fueron satisfactorios en los 100 pacientes incluidos en el estudio, con un seguimiento clínico y radiológico de 3 meses después de la cirugía, sin que se evidenciaran complicaciones relacionadas con el tratamiento. Los autores consideran que este método es seguro, rápido y fácil de realizar, brindando una estabilidad inmediata del flan óseo y excelentes resultados cosméticos[22].

S. Bhat y colaboradores  demostraron la capacidad de los adhesivos de α-cianoacrilato para el relleno de cavidades óseas, observando que los α-cianoacrilatos de metoxietilo y de isobutilo tiene mejores propiedades mecánicas en esta aplicación que el α-cianoacrilato de isoamilo[23].

F.J. Papatheofanis  estudió la resistencia a la tensión de las uniones adhesivas en hueso con varios α-cianoacrilatos y utilizando un refuerzo de partículas de hidroxiapatita. El observó que el α-cianoacrilato de isobutilo muestra una resistencia a la tensión de la unión adhesiva mayor que el de metilo y etilo y que la adición de un 10% de hidroxiapatita aumenta este parámetro, que luego decrece con la adición de un 15% de relleno[24].

Recientemente, S.B. Lee y colaboradores estudiaron la adición a los adhesivos de α-cianoacrilato de partículas cerámicas biocompatibles de β-fosfato tricálcico para la formulación de materiales compuestos con una degradación posible de controlar, con posibilidades de utilización en la reparación de defectos óseos craneales y máxilo faciales[25].

Por su parte, C.L. Linden y S.W. Shalaby  formularon adhesivos de α-cianoacrilato de metoxipropilo y de isobutilo, adicionándole plastificantes para aumentar la viscosidad del producto y controlar mejor su aplicación. Emplearon como aditivo el polioxalato de trioxietileno de alto peso molecular. Estos autores concluyeron, que un factor importante en la fortaleza de la unión adhesiva es que los módulos del adhesivo y del sustrato sean similares. Para la piel, debe esperarse que un adhesivo que posea propiedades elásticas resulte en una unión más fuerte, en contraposición, el alto módulo del hueso cortical se asemeja más al del polímero sin aditivos del α-cianoacrilato de isobutilo[26].

S. W. Meskin y colaboradores han demostrado la eficacia y seguridad de la utilización del  Liquid Bandage adhesivo de α-cianoacrilato de n-octilo con parabenos (para-hidroxibenzoato) en el recubrimiento de las heridas en la córnea después de la cirugía de cataratas, para prevenir la entrada de los fluidos oculares en la herida. El adhesivo fue aplicado en una capa fina sobre la herida utilizando una microesponja empapada con una o dos gotas del mismo[27].

M.T. Duffy y colaboradores[28] han estudiado la forma de mejorar el comportamiento clínico de los α-cianoacrilatos en la cirugía oftálmica sin suturas, utilizando como material de soporte un copolímero de ácido poli-L-láctico y poliglicólico. El estudio fue realizado en músculo ocular y esclera de ratones. La unión adhesiva se realizó con pequeños parches del material de soporte, prehidratados en solución salina, a los cuales se adicionaron dos gotas de α-cianoacrilato de n-octilo. La utilización del soporte previene el escurrimiento del adhesivo del sitio quirúrgico y mejora la unión adhesiva.

Un cianoacrilato biodegradable ha sido desarrollado en los últimos años por la corporación Closure Medical Surgical Sealant Study Group, el cual está compuesto por una mezcla de α-cianoacrilato de n-octilo y α-cianoacrilato de butilolactoilo. Este adhesivo ha sido empleado en estudios clínicos prospectivos aleatorizados para la reconstrucción vascular y como agente hemostático y sellante de la línea de la sutura vascular[29],[30]. Anteriormente, Y.C. Tseng y colaboradores[31] habían desarrollado un producto de α-cianoacrilato de etoxietilo, para ser utilizado en embolizaciones arteriovenosas, adicionándole un copolímero biodegradable de poli(láctico-caprolactona), lipiodol y un compuesto radiopaco.

M.M. Eskandari[32] y colaboradores han evaluado in vivo un sistema biodegradable para la liberación controlada de vancomicina,  utilizando  como  soporte una esponja de gelatina y al α-cianoacrilato de n-butilo como portador del agente terapéutico. K.M. McNally-Heintzelman y colaboradores[33] evaluaron sistemas adhesivos-soportes porosos para la reparación de tejidos blandos con resultados promisorios.

Como conclusiones de la revisión realizada se observó que las nuevas formulaciones adhesivas, son obtenidas por la adición de compuestos, tales como: espesantes, plastificantes, partículas inorgánicas de relleno (en materiales de reparación ósea), materiales biodegradables de soporte y otros. Sin embargo, la inclusión de aditivos en las formulaciones de los α-cianoacrilatos es tarea compleja, ya que el monómero es capaz de reaccionar con cualquier sustancia iniciadora de la polimerización lo que disminuye la estabilidad e las formulaciones.

New α-cyanoacrylate formulations for biomedical applications

SUMMARY

Nowadays, new formulations of α-cyanoacrylic tissue adhesives are being studying, which are used for repairing of soft and hard tissues. They improve adhesive properties such as: biodegradability, bone biocompatibility, flexibility – when applied on soft tissues- and manipulation. A review of the current scientific publications related to the new α-cyanoacrylate formulations and its medical uses, is presented.

Key words: Tissue adhesives, α-cyanoacrylates, biodegradability, biocompatibility, medical applications.

Datos de la autora:

Dra. Rosa Mayelin Guerra Bretaña

Dra. en Ciencias Química

Investigadora Titular Centro de Biomateriales

Ciudad Habana

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