Un modelo neuronal y molecular de la memoria: la potenciación a largo plazo (PLP)
Enviado por Pablo Turmero
UN MODELO NEURONAL Y MOLECULAR DE LA MEMORIA: LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO (PLP)
1. UNA BREVE INTRODUCCIÓN HISTÓRICA: HIPÓTESIS NEURALES PARA UN FENÓMENO PSICOLÓGICO
2. CARÁCTERÍSTICAS Y FASES DE LA PLP: DESCRIPCIÓN DEL FENÓMENO
3. LA PLP: ¿ MECANISMO DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA?
4. EL PSICÓLOGO Y LA PLASTICIDAD NEURAL: PERPECTIVAS DE FUTURO
2. UNA BREVE INTRODUCCIÓN TEÓRICA: HIPÓTESIS NEURALES PARA UN FENÓMENO PSICOLÓGICO
S. RAMÓN Y CAJAL: EL AMACENAMIENTO DE INFORMACIÓN, LA MEMORIA ES UN FENÓMENO FÍSICO QUE OCURRE EN LAS SINÁPSIS ENTRE CÉLULAS D. HEBB: ESTABLECÍA UN MODELO TEÓRICO SOBRE DICHAS MODIFICACIONES. LA POTENCIACIÓN DE LAS CONEXIONES DEPENDIENTES DE CO-ACTIVACIÓN
BLISS & LÖMO: PRIMEROS INVESTIGADORES QUE DESCRIBEN UN FENÓMENO DE POTENCIACIÓN DE RESPUESTA DEPENDIENTE DE ACTIVIDAD: LA PLP CARÁCTER ASOCIATIVO HIPOCAMPO
4. DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LA PLP: UNAS NOTAS PREVIAS
1. La PLP es un fenómeno de plasticidad dependiente de actividad inherente a la mayoría de las sinapsis excitatorias.
2. Se ha descrito en numerosas regiones: Hipocampo, Córtex, tronco cerebral, médula, cerebelo (DLP). Ocurre in vitro e in vivo
2. No debe entenderse como un proceso unitario. Existen un conjunto de fenómenos de PLP y un conjunto de protocolos experimentales de inducción
ESTÍMULO ¿ QUÉ ES LA PLP? CÉLULA 1 CA3 CÉLULA 2 CA1
NO RESPUESTA
RESPUESTA POTENCIADA PROTOCOLO PLP: TRENES PULSOS ALTA FRECUENCIA (50-100HZ)
LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO EN EL HIPOCAMPO: POTENCIACIÓN DE CA1 TRAS ESTIMULACIÓN DE LA COLATERAL DE SCHAFFER CA1 CA3 SCHAFFER COL
PLP CORTO PLAZO PLP LARGO PLAZO REGISTRO COLATERAL SCHAFFER CA1 CA3 PLP EN CA1 HIPOCAMPO MONTAJE EXPERIMENTAL Potenciales postsinápticos
FORMAS DE POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
CORTO PLAZO (< 30 m)
LARGO PLAZO (>1 Hora// Días) NO DEPENDIENTE SÍNTESIS PROTEÍNAS DEPENDIENTE SÍNTESIS PROTEÍNAS
FASES DE LA PLP INDUCCIÓN CONSOLIDACIÓN EXPRESIÓN ASOCIATIVIDAD COOPERATIVIDAD INPUT-ESPECÍFICA
4.2. LA FASE DE INDUCCIÓN DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
4.2.1. LA COOPERATIVIDAD: LA NECESIDAD DE UNA SEÑAL INTENSA DURANTE LA FASE DE INDUCCIÓN LA INDUCCIÓN DE PLP PRECISA DE UNA INTENSA DESPOLARIZACIÓN EN LA MEMBRANA POSTSINÁPTICA :EL UMBRAL DE LA PLP
PARA ELLO, EL PROTOCOLO EXPERIMENTAL DEBE EMPLEAR LA ESTIMULACIÓN DE UN CONJUNTO DE FIBRAS SIMULTÁNEAMENTE.
4.2.3. INPUT ESPECÍFICIDAD: EL PODER COMPUTACIONAL DE LAS SINÁPSIS
4.2.3. LA ASOCIATIVIDAD: LAS VENTANAS TEMPORALES EN LA INDUCCIÓN DE LA PLP LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO NEUROFISIOLÓGICO:
* LA COINCIDENCIA TEMPORAL DE ACTIVIDAD * LOS POTENCIALES DENDRÍTICOS (PD) Y EL RITMO THETA
LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO MOLECULAR:
* LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR: LAS PROTEINQUINASAS Y LAS FOSFATASAS
COINCIDENCIA DE ACTIVIDADES < 10 ms POTENCIALES DENDRÍTICOS (PD) GABA LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO NEUROFISIOLÓGICO Ritmo Theta PRE POST PD
LA ACTIVIDAD THETA, LA PLP EN EL HIPOCAMPO Y EL APRENDIZAJE ¿ UN MECANISMO DE FILTRADO Y AMPLIFICACIÓN ? * ACTIVIDAD THETA: 4-12 Hz (interneuronas Theta en el hipocampo)
* ASOCIADA TRADICIONALMENTE AL APRENDIZAJE: LA EXPLORACIÓN DE UN ENTORNO NO-FAMILIAR * EN PLP IN VIVO, RESULTA LA FRECUENCIA DE INDUCCIÓN ÓPTIMA * IN VITRO, EL ACOPLAMIENTO DE LOS TRENES EN FASE “POSITIVA” THETA ( PERIODO REFRACTARIO DE LA INTERNEURONA), MAXIMIZA LA PLP: * REFLEJA TRANSMISIÓN INHIBITORIA GABAÉRGICA: ¿ PARADOJA?
MODELO PROPUESTO:
EL CONTROL DE LA SUSCEPTIBILIDAD A LA INDUCCIÓN DE PLASTICIDAD REGULADA A TRAVÉS DE LA DE LA INHIBICIÓN GABAÉRGICA THETA. SOLO ESTÍMULOS INTENSOS (RELEVANTES) “PASAN” LA BARRERA DE LA INHIBICIÓN DE GABA
NEURONAS EN MODO OPERATIVO/NO-OPERATIVO
4.2.1. LA ASOCIATIVIDAD: LAS VENTANAS TEMPORALES EN LA INDUCCIÓN DE LA PLP LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO NEUROFISIOLÓGICO:
LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO MOLECULAR:
AMPA NMDA K, Na Ca ELEMENTOS DE UNA SINÁPSIS EXCITATORIA DE GLUTAMATO EN HIPOCAMPO mGLU
GABA
Pro.G
AMPA NMDA MEMBRANA PRESINÁPTICA MEMBRANA POSTSINÁPTICA K, Na * * * * Ca * ESTIMULACIÓN EXCITATORIA DE BAJA FRECUENCIA SINÁPSIS DÉBIL
AMPA MEMBRANA PRESINÁPTICA MEMBRANA POSTSINÁPTICA K, Na PROTOCOLO PLP ESTIMULACIÓN DE ALTA FRECUENCIA Despolarización {Ca} ACTIVACIÓN DE CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR RECEPTOR NMDA DETECCIÓN COINCIDENCIA ACTIVIDAD PRE-POSTSINÁPTICA Mg NMDA
EL BALANCE ENTRE PROTEINQUINASAS Y FOSFATASAS
PROTEIN-QUINASAS PROTEIN-FOSFATASAS PLP DLP
Ca2+ CALCINEURINA CaMKII CaMKIIp. PLP ADENILCICLASA AMPc PKA PP1 inact PP1 activa (PO) Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaMKIIp. EL BALANCE ENTRE PROTEINQUINASAS Y FOSFATASAS
mGLU ProG Ca2+ IP3 Ca2+ Ca2+ Calmodulina (CaM) CaMKII AMPA PO3 PO3 Na+, K+ NMDA Mg LA AUTOFOSFORILACIÓN DE LA CaMKII: EL MANTENIMIENTO DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INDEPENDIENTE DEL CALCIO LA CaMKII EN ESTADO ACTIVO (AUTOFOSFORILADA) QUEDA “ATRAPADA” EN LA PSD
FASES DE LA PLP INDUCCIÓN CONSOLIDACIÓN EXPRESIÓN ASOCIATIVIDAD COOPERATIVIDAD INPUT-ESPECÍFICA
4.3. LA FASE DE EXPRESIÓN DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
LA EXPRESIÓN DE LA PLP: PERMANENCIA DE UNA RESPUESTA FORTALECIDA EN AUSENCIA DE LA SEÑAL DE CALCIO: MECANISMOS MOLECULARES
MECANISMOS PRESINÁPTICOS
MECANISMOS POSTSINÁPTICOS
AUMENTO EN LA LIBERACIÓN DE GLUTAMATO: SEÑALES RETRÓGRADAS
CAMBIOS FUNCIÓN Y/O NÚMERO RECEPTORES AMPA
AMPA NMDA Mg EXPRESIÓN DE SINÁPSIS FORTALECIDA POTENCIAL ACCIÓN ¿¿ CO NO AR.A Aumento liberación Glutamato EXPRESIÓN DE LA PLP CaMKII PO3 K, Na
UN MODELO POSTSINÁPTICO EN LA PLP: PRUEBAS EXPERIMENTALES
1. MEDIDAS NEUROFISIOLÓGICAS: * MEDIDA DE AMPLITUD Y FRECUENCIA DE PPSEm * MEDIDA DE CORRIENTES GLIALES TRANSPORTADORES GLUTAMATO
2. MEDIDAS FARMACOLÓGICAS * ANTAGONISTAS AMPA USO-DEPENDIENTES
3. MEDIDAS BIOQUÍMICAS * MARCAJE DE RECEPTORES ANTES/DESPUÉS PLP: LAS SINAPSIS SILENCIOSAS
AMPA K, Na SINÁPSIS FORTALECIDA CaMKII PROTEINAS PSD Y LA REORGANIZACIÓN DE LA PSD INSERCIÓN DE NUEVOS RECEPTORES AMPA EN LA PSD CAMBIOS FUNCIONALES EN EL RECEPTOR AMPA: AFINIDAD POR GLU, CONDUCTANCIA, TIEMPO DE APERTURA PO3 1 hora post-inducción
FASES DE LA PLP INDUCCIÓN CONSOLIDACIÓN EXPRESIÓN ASOCIATIVIDAD COOPERATIVIDAD INPUT-ESPECÍFICA
4.4. LA FASE DE CONSOLIDACIÓN DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
Ca2+ AMPc (Gp:) c (Gp:) c
PKA (2ª oleada: 3-6 horas) c c
NUCLEO CELULAR MECANISMOS MOLECULARES EN LA CONSOLIDACIÓN DE UNA PLP MAPK
NUCLEO CELULAR CREB-1 C PO3 CRE EXPRESIÓN CRE EXPRESIÓN HIPÓTESIS DEL “TAGGING” ARNm Y SÍNTESIS PROTEÍNAS: INTEGRINAS, MOL. ADHESIÓN, PROTEÍNAS DE CITOESQUELETO, NEUROTROFINAS…. MODIFICACIONES ESTRUCTURALES ¿ SINÁPSIS PERFORADAS ? REGULACIÓN EXPRESIÓN GENÉTICA DEPENDIENTE DE ACTIVIDAD MAPK CREB-2 – + PO3
5. LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO ¿ MECANISMO DE LA MEMORIA ? 5.1. CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA HIPÓTESIS 1. APRENDER Y MEMORIZAR DEBE INDUCIR PLP DETECTABLE EN EL CEREBRO 2. GENERAR PLP DEBERÍA SUPONER EXPRESIÓN DE MEMORIAS NO ENTRENADAS 3. MANIPULACIONES DE LA PLP ANTES DE UN APRENDIZAJE, DEBEN ALTERAR LA MEMORIA POSTERIOR DE LA TAREA: ALTERACIÓN ANTERÓGRADA: LOS ESTUDIOS DE SATURACIÓN 4. MANIPULACIONES QUE ALTEREN LA PLP INDUCIDA POR UN APRENDIZAJE PREVIO, DEBEN BLOQUEAR LA MEMORIA: ALTERACIÓN RETRÓGRADA
5.2. ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES UTILIZADAS
1. MANIPULACIONES NEUROFISIOLÓGICAS: ¿ TIENE SENTIDO BUSCAR VARIACIONES MESURABLES TRAS EL APRENDIZAJE?
2. MEDICIONES FARMACOLÓGICAS: LOS FÁRMACOS DE LA PLP Y SUS EFECTOS EN LAS DIVERSAS FASES DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA: LOS ESTUDIOS DE CORRELACIÓN DE LAS VENTANAS TEMPORALES DE SUSCEPTIBILIDAD CONDUCTUAL AL FÁRMACO Y LA VENTANA DE ACTIVIDAD EN PLP
3. ESTUDIOS CON MANIPULACIÓN GENÉTICA: TRANSGÉNICOS Y KNOCKOUTS 3.1. DE PRIMERA GENERACIÓN 3.2. DE SEGUNDA GENERACIÓN: EL CONTROL ESPACIAL 3.3. DE TERCERA GENERACIÓN: EL CONTROL ESPACIAL/TEMPORAL (el sistema de Doxiciclina)
6. PLASTICIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE DEPENDIENTE DE HIPOCAMPO
MANIPULACIONES FARMACOLÓGICAS: EFECTOS EN LA PLP
RECEPTORES NMDA (APV, AP5): efectos en PLP vs transmisión basal.
RECEPTORES AMPA: AMPAQUINAS
MANIPULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES INTRACELULARES DE CALCIO (FÁRMACOS QUELANTES EGTA). TÉCNICAS DE IMAGEN EN ESPINAS DENDRÍTICAS.
RECEPTORES mGLU. (AP3, AP4) ¿moduladores de la plasticidad?
LAS QUINASAS: CaMKII Y LA PKA
LAS FOSFATASAS: LA CALCINEURINA. NMDA * BLOQUEO DEL APRENDIZAJE ESPACIAL EN LAB. MORRIS * BLOQUEO DEL APRENDIZAJE DE OLORES * BLOQUEO DEL APRENDIZAJE CONTEXTUAL EN ADQUISICIÓN DE REC * BLOQUEO DEL APRENDIZAJE DE ALTERNANCIA ESPACIAL * INESTABILIDAD CAMPOS RECEPTIVOS DE LAS CÉLULAS DE LUGAR
* LAS QUINASAS: PKA (EFECTOS EN ADMINISTRACIONES TARDÍAS), CaMKII (EFECTOS EN ADMINISTRACIÓNES INMEDIATAS) * LOS RECEPTORES AMPA: AGONISTAS AMPAKINAS Y FACILITACIÓN DEL APRENDIZAJE
EL APRENDIZAJE ESPACIAL
CaMKII:
(SILVA Y COLS, 1992; MAYFORD Y COLS, 1996; CHO Y COLS, 1998)
MANIPULACIONES GENÉTICAS:
RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN HIPOCAMPO: INDUCCIÓN/EXPRESIÓN DE PLP Y ADQUISICIÓN/EXPRESIÓN DE APRENDIZAJE ESPACIAL NMDA-R1:
(
TAREAS ESPACIALES: DEFECTOS DE ADQUISICIÓN EN MUTANTES MUTANTE CEPA NATURAL PLP MEMORIA ESPACIAL LATENCIA ESCAPE PRUEBA DE TRANSFER
CAMPOS RECEPTIVOS DE LAS CÉLULAS DE LUGAR
CEPA NATURAL CEPA TRANSGÉNICO CAMPOS RECEPTIVOS ESTABLES CAMPOS RECEPTIVOS INESTABLES
CONSOLIDACIÓN: PKA: (ABEL Y COLS, 1997) TRANSGÉNICO SOBRE- EXPRESANDO SUBUNIDAD INHIBITORIA DE PKA EN CA1 (ACTIVIDAD PKA ATENUADA) NMDA: (TSIEN Y COLS, 1996) KNOCKOUT DE R1-NMDA EN CA1 * DÉFICIT EN PLP
* NO AFECTACIÓN DE TRANSMISIÓN BASAL
* ALTERACIONES MEMORIA ESPACIAL (TEST DE TRANSFER) VS INTEGRIDAD EN LA VERSIÓN VISUAL
* ALTERACIONES IMPORTANTES SIMILARES A LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS EN FASE LARGO PLAZO: APRENDIZAJE REC CONTEXTUAL A CORTO PLAZO (1 HORA) PERO NO A LARGO PLAZO (24 HORAS) RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN HIPOCAMPO: PLP Y APRENDIZAJE ESPACIAL NMDA EN CA1 Y CONSOLIDACIÓN: TRANSGÉNICOS R1-NMDA DE TERCERA GENERACIÓN. (LAB. Dr. TSIEN, 2000) (MUTACIÓN QUE APARECE CON DOXICICLINA) * L. MORRIS: LATENCIAS Y TRANSFER * TAREAS DE MIEDO CONDICIONADO CONTEXTUAL VS REC A EC * SINCRONÍA EN CONSOLIDACIÓN Y TRANSFER DE MEMORIA A LP EN EL CÓRTEX
* FACILITACIÓN DE LA PLP IN VITRO EN CA1, DEPENDIENTE DE PKA
* FACILITACIÓN DE LA MEMORIA ESPACIAL (LAB. MORRIS: LATENCIAS Y TRANSFER) Y NO ESPACIAL (RECONOCIMIENTO DE OBJETOS), A CORTO Y LARGO PLAZO
CALCINEURINA E INDUCCIÓN:
(MALLERET Y COLS, 2001) TRANSGÉNICOS AUSENCIA DE CALCINEURINA:POTENCIACIÓN DE LA MEMORIA
7. PLASTICIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE DEPENDIENTE DE AMÍGDALA * ESTUDIOS EN LOS SISTEMAS DE LA AMÍGDALA:
NÚCLEO
CENTRAL
AMÍGDALA (NC) COMPLEJO
LATERAL/ BASOLATERAL AMÍGDALA (BLA) EC EI RESPUESTA DE MIEDO RI// RC
PLP
TÁLAMO
ADQUISICIÓN DE MIEDO CONDICIONADO CONTEXTO 2min SONIDO 30s SCHOCK 2s TEST CONTEXTO TEST SONIDO
1. INDUCCIÓN DE PLP TRAS UN APRENDIZAJE DE MIEDO CONDICIONADO: DESARROLLO DE POTENCIALES EVOCADOS A ESTÍMULOS AUDITIVOS MEDIDO IN VIVO/IN VITRO
2. LA PLP ES SENSIBLE A LAS CONTINGENCIAS DE ACTIVIDAD PRE- POSTSINÁPTICA. CÉLULAS SENSIBLES A LAS CORRELACIONES TEMPORALES EN EL RANGO DE 10 s.
RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN AMÍGDALA: ADQUISICIÓN/EXPRESIÓN DE PLP Y MIEDO APRENDIDO
(Gp:) PROTOCOLO CONTINGENCIA 100% (Gp:) PROTOCOLO CONTINGENCIA 50% (Gp:) 10 s
* LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA EN AMY BL ANTES-DESPUES DE LA ADQUISICIÓN * AGONISTAS DE AMPA DESPUÉS DE LA ADQUISICIÓN: FACILITACIÓN DE REC * ANTAGONISTAS AMPA DESPUÉS DE LA ADQUISICION: EL BLOQUEO DE LA EXPRESIÓN DE REC * INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS: EFECTOS CONDUCTUALES (REC) A LARGO PLAZO, CORRELATIVOS A LAS VENTANAS TEMPORALES EN PLP * LA RECONSOLIDACIÓN DE LAS MEMORIAS: ¿MECANISMOS PLP?
MANIPULACIONES FARMACOLÓGICAS: EFECTOS EN LA PLP EL APRENDIZAJE DE LA REC
8. LA MODULACIÓN NEURAL DE LA PLASTICIDAD
LA PLASTICIDAD HETEROSINÁPTICA: UN MECANISMO
CELULAR QUE EXPLICA LA COMPLEJA INTERACCIÓN
ENTRE SISTEMAS CEREBRALES
AMPA NMDA K, Na NMDA D1/D5 Ca PKA
NUCLEO CELULAR CÉLULA 1: INTERACCIÓN HOMOSINÁPTICA CÉLULA MODULADORA INTERACCIÓN HETEROPSINÁPTICA AMPc AMPc PLP
9. ¿ QUÉ HACE UN CHICO COMO TÚ EN UN LUGAR COMO ÉSTE? EL PSICÓLOGO Y LA PLASTICIDAD NEURAL: CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO
LA POTENCIACIÓN DE LA MEMORIA
LAS AMPAKINAS LOS INHIBIDORES DE LAS FOSFATAS
LA RECONSOLIDACIÓN Y LAS FOBIAS O EVENTOS TRAUMÁTICOS
EL AMBIENTE ENRIQUECIDO INDUCE CAMBIOS ESTRUCTURALES Y RECUPERACIÓN DE LOS DÉFICIT NO-ESPACIALES EN KNOCKOUT NMDA-R1 (CA1). (TSIEN, 2000) AUSENCIA DE NMDA-R1 EN CA1—— DÉFICIT EN: * TAREAS RECONOCIMIENTO DE OBJETOS * TAREAS DE MEMORIA DE OLORES * TAREAS DE MEMORIA DE MIEDO CONTEXTUAL LA EXPOSICIÓN A AMBIENTE ENRIQUECIDO INDUCE: 1. RECUPERACIÓN DE LOS DÉFICIT CONDUCTUALES 2. MODIFICACIONES ESTRUCTURALES EN CA1: * INCREMENTO DE LA DENSIDAD DE ESPINAS DENDRÍTICAS * MECANISMOS MOLECULARES INDEPENDIENTES DE NMDA(¿NR2-NMDA EN CEREBRO ANTERIOR?)
ESTÍMULOS SENSORIALES
RESPUESTA
RESPUESTAS ALTERNATIVAS
APRENDIZAJE MEMORIA
PLASTICIDAD PLP