Síntesis de anestésicos locales (página 2)

Análisis retrosintético: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace inviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexión por el enlace acilo-oxígeno, que es la más común en los ésteres, puesto que en la reacción correspondiente se tendría en competencia la formación del éster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxígeno, lo que origina un nucleófilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintéticos a ser utilizados y cuyas síntesis no requieren de reacciones químicas extraordinarias.

Síntesis de la hexilcaína: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la apertura del epóxido adecuado con la amina (bucleófila) primaria correspondiente.

Análisis retrosintético: La estructura de la MOb 02, permite iniciar la desconexión por el enlace acilo oxígeno del éster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes sintéticos. Esta reacción presenta un mayor rendimiento que la del ácido carboxílico y el alcohol (síntesis de Fischer), que es una reacción de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la reducción de otro grupo éster y esta última molécula prepararla por la reacción de Michael entre un compuesto a,ß- insaturado carbonilo y el nucleófilo a-metilpiperidina.

Síntesis de la Piperocaína:

Análisis retrosintético: La estructura de la MOb 03, requiere de una previa funcionalización, para proceder con la desconexión del enlace alquilo- oxígeno, por las razones explicadas en la síntesis de la MOb 01. Luego se continúa con la desconexión de las dos moléculas precursoras, se desconecta el enlace C-N de la amida y se continúa esta operación hasta llegar al acetato de tilo y tolueno como materiales de partida.

Síntesis de la Meprilcaína: La preparación del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de condensación del tipo aldólico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminación en las reacciones de sustitución, por ejemplo si se desearía utilizar un haluro o alcohol terbutílico como intermediario.

Análisis retrosintético: El proceso de desconexión se inicia por en lace acilo-oxígeno, la posterior desconexión del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epóxido sustituido y la dimetilamina como moléculas precursoras. El epóxido puede formarse a partir de una cetona con iluro de azufre.

Síntesis de la amilocaína: La molécula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a partir del ácido acético y el reactivo de Gillman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epóxido a partir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno (–CH2-).

Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por el enlace acilo-oxígeno del grupo éster y luego se continúa con las desconexiones de las dos moléculas precursoras generadas, hasta arribar al benceno, tolueno, cetona y ácido acético como materiales de partida.

Síntesis de la ciclometicaína:

Con fines esencialmente médicos y terapéuticos, la cocaína ha sido sintetizada en los laboratorios de química. Describir una posible ruta de síntesis química para la cocaína a partir de materiales simples.

Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por enlace acilo oxígeno del éster unido directamente al compuesto bicíclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma moléculas precursoras, mucho más fáciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, la misma que se desconecta por una retro-condensación de Claisen, para continuar con una retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones originan moléculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el formaldehído como materiales de partida.

Síntesis de la Cocaína:

Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido m-amino benzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína), ortocaína y clormecaína.

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconextable a amina secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de un grupo nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na2S.

Síntesis de la Metabutoxicaína:

Análisis retrosintético: La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce nuevamente a un ácido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epóxido correspondientes.

Síntesis de la proximetacaína:

Análisis retrosintético: Se inicia con la desconexión del enlace acilo- oxígeno de la función éster, para formar el grupo carboxilo a partir de la oxidación del grupo metileno, se tiene que desactivar el grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un éter bencílico. Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino y oxidrilo, que son mucho más reactivos y formaría quinonas.

Síntesis de la ortocaína:

Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido p-aminobenzoico

Loa anestésicos locales, más abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se pueden mencionar a los siguientes:

Benzocaína, procaína (novocaína), butetamina, propacína, cloroprocaína, risocaína, propoxicaína, dimetocaína (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína, isobutambén, oxibuprocaína (benoxinato), tetracaína (ametocaína), tricaína, isobucaína, meprilcaína, metabuletamina, naepaína, procainamida.

Análisis retrosintético: Una alternativa de síntesis para la benzocaína y que evita la nitración del tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la síntesis, debido a que la reacción rinde sólo 38% del isómero nitrado en la posición para, puede ser la siguiente:

Síntesis de la benzocaína: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.

Análisis retrosintético: La desconexión inicial más adecuada, es la de acilo-oxígeno. El aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epóxido con la amina secundaria. El ácido para- aminobenzoico, requiere de la alquilación del benceno con el propenilo.

Síntesis de la procaína:

Análisis retrosintético: Las desconexiones utilizadas en las anteriores síntesis orientan la presente. Sin embargo es necesario resaltar que el para aminobenzoico, clorado en su posición orto, requiere de una estrategia que garantice la formación de este isómero. Aquí, se presenta una segunda alternativa, para la formación del ácido para-aminobenzoico que no utiliza el grupo isopropilo,

Síntesis de la cloroprocaína

Análisis retrosintético: La tetracaína es un éster amínico, derivado del ácido p-aminobenzoico

Síntesis de la tetracaína: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etílico como materiales simples de partida.

Análisis retrosintético: La desconexión inicial del enlace acilo-oxígeno del grupo éster, promueve la presencia del ácido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como moléculas precursoras. El ácido p-aminobenzoico se prepara a partir del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones explicadas abundantemente hasta el momento.

Síntesis de la butacaína: La acetona y el benceno son los materiales de partida simples y asequibles

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera el ácido aminobenzoico y el propanol como moléculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido para el ác. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara con el reactivo de Grignard.

Síntesis de la Risocaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la propoxicaína:

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera dos moléculas precursoras. El ácido p-aminobenzoico, se preparará a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol, por la cantidad de grupos metilo, se puede relacionar a la multialquilación del acetoacetato de dietilo, que por descarboxilación y reducción, generará el aminoalcohol necesario.

Síntesis de la dimetocaina:

Análisis retrosintético: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la primera desconexión pueda efectuarse por el enlace acilo – oxígeno del éster. Puede postularse una síntesis de acuerdo al siguiente esquema de desconexiones:

Las reacciones ya han sido discutidas en la síntesis de los anteriores anestésicos, por lo cual se recurrirá a otra estrategia, cuyas bondades deberán ser debidamente evaluadas a la luz de los mecanismos de reacción generalmente aceptados.

Síntesis de la butetamína:

Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas

Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no, constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas especialidades médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintéticos de un número significativos de los mismos.

Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta a continuación:

Lidocaina (lignocaína, xilocaína), mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína), bupivacaína, prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanilicaína, clibucaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín, oxetazin, pirrocaína, paramoxina, properacaína, oxetacaína.

Análisis retrosintético:

Síntesis de la Lidocaína:

Análisis retrosintético: La desconexión inicial por el enlace amídico, genera dos moléculas precursoras, una de las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb 19.

Síntesis de la mepivacaina:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la etidocaína

Análisis retrosintético: La desconexión por el enlace amídico, genera los equivalentes sintéticos 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el ácido 2-(propilamino)propanoico. Se postula que el grupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexión simultánea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonílico utilizado para su preparación,

El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nucleófilo que se condensa con el oxalato de dimetilo por una reacción del tipo Claisen. Por otro lado el ácido carboxílico se habrá formado a partir de la hidrólisis ácida de un nitrilo, aspecto que permite postular otra amida como molécula precursora y la misma se vincula a un éster y una amina como materiales de partida.

Síntesis de la articaína:

Análisis retrosintético: Las moléculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Síntesis se tienen orientaciones

Síntesis de la bupivacaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la prilocaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la cincocaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la ropivacaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la trimecaína:

Análisis retrosintético: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la función amida. Al ser la amina muy sustituida en el carbono al que está unido, se puede bosquejar la preparación de estas moléculas precursoras a través de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el análisis retrosintético siguiente:

Síntesis de la oxetacaína:

Síntesis de anestésicos locales derivados de grupos funcionales diversos

Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales, distintos al ácido benzoico, ácido aminobenzoico o benzamida, también tienen propiedades analgésicas similares a las anteriores. Las más representativas en este grupo son las siguientes:

Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodón, ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína)

Análisis retrosintético: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexión vinculada a la reacción de Mannich (cetona metílica + formaldehído + amina secundaria). Las desconexiones posteriores de las moléculas precursoras, están relacionadas con reacciones químicas, relativamente simples y de alto rendimiento.

Síntesis de la diclonina:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la pramocaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la ciclometicaína:

Análisis retrosintético: La posición del enlace imínico, sugiere que la primera desconexión pase por la formación de la misma, lo que origina como moléculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nucleófilo que rsulta ser un derivado de la anilina. El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl4.

Síntesis de la Fenacaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la bucricaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis del diperodón:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la ketocaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la mirtecaína

Análísis retrosintético:

Síntesis de la quinisocaína:

Autor:

Wilbert Rivera Muñoz