- Mecanismo de Lesión Hepatocelular
- Alcohol
- Lesión Colestásica
- Radicales Libres y Peroxidación Lipídica
- Lesión Bacteriana, Viral e Inmunológica
- Hepatopatías Crónicas
- Referencias Bibliográficas
Mecanismo de Lesión Hepatocelular
La muerte de las células del parénquima hepático o de los hepatocitos es común a prácticamente todas las hepatopatías, aunque los mecanismos responsables de la muerte celular sean poco conocidos. La degeneración hepatocelular y los mecanismos de la muerte celular y estructuras diana se han analizado en una revisión de Popper en 1988.
El abuso de alcohol puede afectar de forma adversa a casi todos los órganos corporales, aunque el hígado es especialmente susceptible a la lesión, dado que es el lugar responsable de la mayor parte del metabolismo del etanol. Gran parte de la toxicidad del etanol puede atribuirse a la oxidación de etanol a acetaldehído por acción de alcohol deshidrogenasa, el sistema microsomal oxidante de etanol y el sistema de la catalasa. El acetaldehído puede también incluir sustancias quimiotácticas, quizá leucotrieno B4, que atraen a los neutrófilos citotóxicos al parénquima hepático. El acetaldehído altera la membrana plasmática hepatocelular e incrementa la formación de superóxido, un radical libre citotóxico. La toxicidad del etanol mediada por radicales libres puede acentuarse por la depleción o a la interferencia con la síntesis de glutatión, un antioxidante esencial. El estado hipermetabólico resultante de la oxidación del etanol puede conducir a hipoxia en la zona 3 y provocar un incremento de susceptibilidad a la peroxidación lipídica microsomial. Por último, la inducción del sistema citocromo P – 450 por el etanol puede aumentar la toxicidad de los metabolitos y de las especies que reaccionan con oxígeno.
La colestasis es una alteración (intrahepática) de la secreción biliar o (extrahepática) del flujo biliar desde el hígado hasta el intestino. Las sustancias segregadas normalmente en la bilis, como los ácidos biliares, el colesterol y la bilirrubina, están incrementadas en el suero de forma característica. Las enzimas y las proteínas encontradas normalmente en la bilis (fosfatasa alcalina, gamma – glutamiltranspeptidasa, 5’ – nucleotidasa, leucina aminopeptidasa e inmunoglobulina A) también está aumentadas en el suero en forma general. La bilirrubina es probablemente el componente más tóxico de la bilis e interfiere con muchos sistemas enzimáticos, incluyendo los de la respiración y los de la fosforilación oxidativa, con la glucogénesis y con el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. La bilirrubina también interfiere con la síntesis del grupo hemo y con el metabolismo de lípidos, aminoácidos y proteínas. A concentraciones elevadas, la bilirrubina puede interferir también con la función de la membrana.
La lesión por hipoxia es resultado de las alteraciones circulatorias en las que está comprometido el suministro del oxígeno. La hipoxia puede ser la causa más frecuente de muerte celular en la patología humana. Los efectos de la hipoxia sobre el hígado se han estudiado en animales experimentales, en los que la duración y la gravedad de la privación del oxígeno pueden controlarse. En estos estudios, la hipoxia se ha asociado con la disminución del adenosín trifosfato (ATP) que estimula la glucólisis, depleciona los depósitos de glucógeno y produce un acúmulo de lactato, con la disminución consiguiente del pH intracelular. La pérdida de fosfatos de alta energía también conduce a la reducción de la síntesis de proteínas e interfiere con las bombas iónicas responsables del mantenimiento de la homeostasis del potasio y del sodio. El resultado final es la tumefacción celular y la pérdida de la integridad de la membrana plasmática, que facilita la liberación de enzimas hepáticas intracelulares al plasma.
Recientemente se ha demostrado un gran interés en los efectos de la isquemia e hipoxemia para reducir al mínimo las lesiones hepáticas asociadas con la preservación y el trasplante. Las lesiones por preservación y reperfusión se han expuesto como causas principales del fracaso primario de los trasplantes y de la relativamente elevada tasa de complicaciones y rechazos. Se ha sugerido que el exceso de producción de oxidantes asociado con la depleción de antioxidantes titulares endógenos implica que el hígado preservado sea susceptible a los metabolitos de reacción con el oxígeno formados una vez reperfundido el hígado preservado.
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Resección hepática para trasplante.
La mejora significativa de la calidad de la solución de los hígados preservados en la Universidad de Wisconsin (UW) se ha atribuido a la inclusión de antioxidantes e inhibidores de los generadores enzimáticos de radicales libres citotóxicos. La observación de que el aumento de la solución UW con glutatión reducido suprime en gran medida la lesión de reperfusión, refuerza el papel de las especies reactivas con oxígeno en la conservación y el trasplante del hígado.
Aunque los metabolitos reactivos con el oxígeno pueden elevarse a partir de varias fuentes, la enzima xantín oxidasa (XO) se ha implicado con frecuencia como fuente intracelular importante de radicales de oxígeno tóxicos. Gran parte de la evidencia para la implicación de la XO en la isquemia de reperfusión se basa en los efectos protectores del alopurinol, un inhibidor de la XO.
La lesión hepatocelular resultante de la hepatitis aguda o de la colecistitis se ha asociado con el aumento de concentraciones de XO circulante junto con otras enzimas hepatocelulares. (1)
Recientemente se ha comprobado que el hígado humano libera cantidades significativas de XO a la circulación sistémica tras la reperfusión. (2)
Radicales Libres y Peroxidación Lipídica
Los radicales libres también pueden formarse por la oxidación de moléculas orgánicas. Está bien establecido que el tetracloruro de carbono forma el radical triclorometilo, altamente reactivo. La toxicidad de la nitrofurantoína, el paraquat y otros compuestos aromáticos puede también implicar la producción de radicales libres. (1) Uno de los mecanismos propuestos para explicar la toxicidad del halotano implica la formación de especies reactivas con el oxígeno. (3) También es posible que ciertos compuestos pudieran deplecionar los antioxidantes esenciales y, por tanto, hacer susceptible al hepatocito a la fuerza. Tal es el caso de la depleción del glutatión reducido por el acetaminofeno y el bromobenzeno. (1)
Lesión Bacteriana, Viral e Inmunológica
Los productos bacterianos como las endotoxinas pueden provocar degeneración y muerte posterior de los hepatocitos. Las endotoxinas son lipopolisacáridos compuestos por una parte hidrofílica de carbohidrato, una cadena bacteriana oxigenada específica de cepa, un núcleo menos variable y el lípido A. La porción lipídica es responsable de las reacciones biológicas comunes a las endotoxinas y de la unión de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en sangre y células. En el hígado, la fijación de la endotoxina es mayor para las células de Kupffer que para el hepatocito. Aunque la unión de la endotoxina con el hepatocito podría provocar cierta toxicidad directa, el estímulo de las células de Kupffer para producir eicosanoides y otros mediadores citotóxicos podría llevar a la colestasis y a la lesión hepatocelular. Los virus también pueden desencadenar lesiones hepatocelulares, que pueden ser directas o, más probablemente, indirectas, a través de la producción de citoquinas, generando una citotoxicidad dependiente de linfocitos o de macrófagos. Los mejores ejemplos son los virus de la hepatitis y ciertos herpes virus. (1) Los antígenos de la membrana hepática podrían ser la diana de las lesiones mediadas por células, dado que se encuentran anticuerpos para estos antígenos en la hepatitis autoinmune (4) y en la cirrosis biliar primaria. Otros antígenos de membrana potenciales para generar la citotoxicidad mediada por células con las lipoproteínas específicas del hígado y la lecitina hepática, antígenos que pueden intervenir en la hepatitis B y en otras enfermedades hepáticas. (1)
Aunque en el análisis previo se ha hecho hincapié en la lesión hepatocelular aguda, casi todos los mecanismos analizados también pueden producir una lesión hepática crónica. En la lesión crónica, el proceso de lesión se ha modificado por cambios adaptativos para la continuación del estímulo nocivo. Pueden inducirse enzimas microsomales, mitocondriales e incluso antioxidantes. Otras modificaciones adaptativas incluyen alteraciones lisosomales, hipertrofia celular, metamorfosis de ácidos grasos, alteraciones de la transcripción y la traslación y alteraciones de la función transportadora y de almacenamiento. El fracaso de las modificaciones adaptativas para compensar la lesión conducen, en último término, a la producción de fibroplasia que rodea a los hepatocitos y a la cirrosis, que interviene con la perfusión del parénquima y conduce a la pérdida de la función hepática. Las enfermedades hepáticas agudas y crónicas pueden ser silentes (subclínicas) o clínicamente evidentes. Las enfermedades subclínicas normalmente se detectan cuando se obtienen pruebas bioquímicas anormales durante exploraciones rutinarias. Las enfermedades clínicamente evidentes, sea cual sea su etiología, se caracterizan en general por hipertensión portal, ictericia, várices sangrantes, ascitis, síndrome hepatorrenal y encefalopatía portosistémica. (1)
- Parks A, Gelman S, Maze M. Fisiología Hepática. En: Miller E, editor. Anestesia. 4ta ed. España: Harcourt Brace; 1998. p. 629 – 42.
- Tan S, Gelman S, Poplawski SC et al. Xanthine oxidase: release into the circulation following human liver transplantation. Gastroenterology 1992; 102: A246.
- Elena G. Metabolismo y toxicidad de los anestésicos inhalatorios. En: Paladino MA, director. Farmacología Clínica para Anestesiólogos. 1ra ed. Argentina: Mc Graw – Hill Interamericana; 1997. p. 117 – 35.
- Infante M, Arús E. Hepatitis Autoinmune. Rev Cubana Med 2000; 39(1): 49-56.
David Rodríguez Díaz
Estudiante de VI Año de Medicina Humana
Facultad de Medicina
Universidad Privada "Antenor Orrego"