Metabolismo y Toxicidad de los Anestésicos Inhalatorios y sus Efectos Hepáticos

Indice1. Introducción 2. Conceptos de Toxicología 3. Metabolismo General de las Drogas 4. Metabolismo Específico de los Anestésicos Inhalatorios 5. Toxicidad Aguda de los Anestésicos Inhalatorios en Hígado 6. Referencias Bibliográficas

1. Introducción

Los anestésicos inhalatorios son un grupo de drogas sin relación estructura – química actividad, pero capaces de ejercer una acción farmacológica definida como es la de producir anestesia. Dichas drogas tienen una serie de ventajas en su uso clínico como:

• Control de la profundidad anestésica.
• Buena relación dosis efecto.
• Potencia predecible.
• Efectos fármaco – dinámicos deseables (ej, disminución de los requerimientos celulares de oxígeno).
• Suave emergencia post anestésica.

Se sabe que las potentes drogas anestésicas halogenadas son capaces de deprimir temporalmente ciertas funciones celulares, efecto que se refleja en una disminución de la función cardiovascular y en una depresión de las funciones renales, hepáticas e inmunológicas. Estas acciones son aceptadas en el transcurso de su administración, debido a que las mismas son temporarias, predecibles y desaparecen rápidamente al interrumpirse la administración de los anestésicos. Los anestésicos inhalatorios poseen una probada seguridad y eficacia, su aplicación clínica se halla acompañada de ciertos efectos tóxicos de aparición no frecuente, que son relatados por la aparición de severos y definidos daños sobre los órganos de las personas que reciben estas drogas. (1)

2. Conceptos de Toxicología

La toxicología es la ciencia que estudia los efectos adversos de las sustancias y productos químicos sobre los organismos vivos; dentro de las diferentes ramas de la toxicología la que nos interesa de manera especial es la toxicología mecanística, que trata de determinar de qué manera los productos químicos ejercen sus efectos dañinos sobre los organismos vivos y de esta forma señalar qué sustancias son más seguras y cuál es el tratamiento racional de las manifestaciones tóxicas que producen las sustancias aplicadas con fines terapéuticos.

3. Metabolismo General de las Drogas

El metabolismo de las drogas requiere la interacción de una droga con una enzima, ésta tiene por función la de producir una reacción química de transformación, siguiendo la secuencia de la figura 1. El metabolismo es una determinante importante de la acción terapéutica y tóxica de las drogas, en el caso de los anestésicos inhalatorios, que son administrados en gran exceso con respecto a la taza metabólica, esta tasa no tiene efecto importante sobre la acción terapéutica, pero si juega un papel determinante en la acción tóxica.

Figura 1

El metabolismo consiste básicamente en dos tipos de reacciones: la biotransformación y las reacciones de síntesis (Figura 2). La fase de biotransformación, fase 1, ocurre principalmente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos y en ella se halla involucrada la enzima citocromo oxidasa P – 450 (Cyt P 450 monooxigenasa), de la que se conocen aproximadamente 120 isotipos, la misma es una enzima de función mixta debido a que durante la reacción incorpora oxígeno al compuesto metabolizado y ejerce sus funciones en la desactivación de compuestos químicos, drogas, polución ambiental, etc. En el hígado humano de halla una concentración aproximada de 10 a 20 micro mol/gr., pero esta concentración tiene variaciones individuales importantes, que hacen que las tasas metabólicas sean diferentes en los distintos individuos de una población. Las reacciones de fase 2, consisten en la conjugación de las drogas o sus metabolitos con un compuesto endógeno como es el ácido glucorónico, los sulfatos y la glicina. El resultado final de cada fase del metabolismo es la producción de compuestos polares hidrosolubles que pueden excretarse por orina o bilis.

Figura 2 Esquema de las dos fases del metabolismo de las drogas, biotransformación y síntesis, que resultan en la formación de compuestos hidrosolubles polares que pueden ser excretados por orina y bilis.

4. Metabolismo Específico de los Anestésicos Inhalatorios

La tasa de biotransformación de los distintos anestésicos inhalatorios, se establece por el porcentaje de anestésico absorbido que sufre transformación por efectos del metabolismo, las cifras se observan en la tabla 1.

* Las variaciones en los porcentajes dependen de la metodología empleada y de variaciones individuales. Los anestésicos inhalatorios son metabolizados principalmente por reacciones de oxidación a cargo de la Cyt P – 450 tales como:

• O – Dealkylación.
• Dehalogenación.
• Epoxidación.
• Reducción.

Las reacciones de reducción se producen cuando los tenores de oxígeno son bajos, las mismas se observan en la metabolización del halotano e isofluorano únicamente. (1)

Halotano Luego de 6 años del uso del halotano en clínica anestesiológica se descubrió su biotransformación, la misma se realiza por oxidación y da como principales productos metabólicos: ácido trifluoacético y bromide. La biotransformación oxidativa se halla a cargo de la enzima microsomal Cyt P – 450 2E1 (CYP2e1), es el isótopo responsable de la formación del compuesto ácido trifluoacético, por esta vía se transforma aproximadamente del 18 al 40 % del halotano absorbido. (1,2)Mientras que a través de la vía reductiva no depende del oxígeno sólo es metabolizado el 0,1 % del total del halotano absorbido, el metabolismo reductivo ocurre bajo condiciones de hipoxia hepática, produciéndose una reducción aeróbica por acción de la citocromo P450 CYP2A6 y CYP 3A4, la que tiene capacidad de generar dos tipos radicales intermedios volátiles, los metabolitos producidos son CDE (2cloro1 – 1 – difluorethano) y CTE (2cloro1 – 1 – 1 – trifluorethano). (1)

Enfluorano El mecanismo oxidativo del enfluorano es del 3 – 8 % y como resultado del mismo se obtiene una molécula de flúor inorgánico Fluoride (F–) esto se produce en montos bajos, pero se ha observado que luego de administraciones continuas de 10 o más horas de enfluorano se pueden alcanzar concentraciones de Fluoride de hasta 40 micro mol/L, monto capaz de alterar la capacidad de concentración del riñón.

Isofluorano Este anestésico al igual que el halotano es metabolizado por vía oxidativa y el producto metabólico también es Ácido Trifluor Acético, el monto total de este producto es muy bajo dado que la tasa de biotransformación del isofluorano es sólo el 0,1 – 2 % del anestésico absorbido. El metabolismo reductivo al igual que con el halotano, produce los metabolitos CDE y CTE.

Sevofluorano La tasa de biotransformación del mismo es del 2 – 5 %, mediante el metabolismo oxidativo se tiene una molécula llamada Hexafluoroisopropanol que luego pasa a la fase 2 del metabolismo y se conjuga con ácido glucorónico, se obtiene además flúor inorgánico.

Desfluorano

Dado la baja tasa metabólica de este compuesto 0,002 – 0,2 %, a pesar de que se considera al mismo metabólicamente inerte, se obtienen luego de su administración: flúor inorgánico y triflúor acetato en muy escasa cantidad. (1,2)

5. Toxicidad Aguda de los Anestésicos Inhalatorios en Hígado

• Hepatitis por Halotano

Cuando se introdujo el halotano en la práctica clínica en el año 1956, esto representó uno de los mayores avances en la clínica anestesiológica. Rápidamente luego de transcurrido poco tiempo comenzaron a publicarse casos de lesión hepática luego de la exposición por halotano, la frecuencia de esto llevó a que se realizara en los Estados Unidos de Norteamérica un estudio retrospectivo muy importante conocido como National Halothane Study, el estudio concluyó: que el halotano fue significativamente seguro, tanto como otros anestésicos generales y relativizó la asociación entre hepatotoxicidad postoperatoria y la administración de halotano en 1 cada 35000 pacientes. (2)Hoy se conocen dos tipos diferentes de lesiones tóxicas hepáticas por halotano. Una de ellas se trata de una lesión suave que ocurre en el 20 % de los adultos que reciben halotano, donde se puede comprobar en ellos una elevación pequeña de las enzimas hepáticas TGO, TGP, ALT (alanino amino transferasa), AST (aspartato amino transferasa), este daño generalmente no es detectado y es reversible. La otra de las entidades clínicas de toxicidad hepática se manifiesta por una necrosis hepática masiva con alta mortalidad, conocida como hepatitis por halotano; existen indicios concretos de que la misma es debida a los metabolitos oxidativos produciendo una respuesta alérgica. Esta hipótesis alérgica propone que la biotransformación del halotano a ácido trifluoroacético, principal metabolito del halotano es seguida de la unión de este metabolito a una molécula proteica formándose un complejo inmunológicamente activo donde el ácido trifluoroacético actúa como apteno y la molécula proteica como carrier, siendo este compuesto capaz de estimular la aparición de una respuesta alérgica de magnitud, contra el órgano blanco de la respuesta, el hígado. Estudios en los pacientes que desarrollaron ictericia después de la administración de halotano muestran la presencia de anticuerpos que reaccionan con el ácido trifluoracético, hallándose en los mismos títulos muy altos de estos anticuerpos. En relación a la producción de hipersensibilidad por alteración del sistema inmune, como mecanismo de producción de toxicidad hepática, se sabe que la biotransformación oxidativa del halotano y del isofluorano produce un metabolito reactivo, el ácido trifluoracético; en recientes estudios se ha demostrado que la enzima citocromo P 450 2E1 es el isotipo responsable de la transformación de este compuesto metabólico, el metabolito ácido trifluoracético tiene la capacidad de realizar unión a una proteína formándose un complejo inmunológicamente activo donde el ácido trifluoracético actúa como apteno y la molécula proteica como carrier, siendo este compuesto capaz de estimular la aparición de una respuesta alérgica de magnitud, que toma al hepatocito como blanco por tener expuesta en su superficie el ácido trifluoracético, ocurriendo la destrucción celular hepática, siendo la secuencia de lesión la siguiente:

1. Biotransformación del halotano con formación de ácido trifluoracético.
2. Unión del ácido trifluoracético a una proteína formando una entidad inmunológicamente activa llamada acetil proteica.
3. Aparición de un evento desconocido que dispara la reacción inmunológica con la producción de anticuerpos anti acetil proteico.
4. Reacción de autoagresión a nivel del hígado tomando al mismo como órgano blanco, con resultado final de necrosis hepática.

La otra forma de hepatitis está relacionada con la producción de metabolismo reductivo durante los periodos de hipoxia hepática, con gran acúmulo de metabolitos tóxicos capaces de ejercer una acción tóxica directa y llevar a la necrosis hepática, se conoce que ese proceso de metabolismo reductivo ocurre bajo condiciones de hipoxia hepática, produciéndose una reducción aeróbica por acción de la citocromo P450 CYP 2A6 y CYP 3A4, las que tienen capacidad de generar dos tipos de metabolitos volátiles CDE y CTE, radicales intermedios producidos por la vía reductiva, que tienen capacidad de producir lipoperoxidación y necrosis hepática. Estos compuestos son el resultado de la administración de halotano o isofluorano. (1,3)

• Hepatotoxicidad de otros Agentes Inhalatorios

Otros agentes inhalatorios poseen capacidad de producir lesión hepática a través de un mecanismo similar al halotano, tal como el isofluorano y el desfluorano, que tienen entre sus metabolitos intermedios el ácido trifluoracético, la diferencia entre la lesión que producen estos compuestos y el halotano está en la tasa de incidencia baja, por causa del isofluorano se han reportado 6 casos, mientras que por causa del desfluorano sólo 1 caso, esta diferencia importante se atribuye principalmente a las diferencias en las tasas de biotransformación. (3)La glándula hepática no sólo puede ser afectada durante la anestesia por la acción de los productos metabólicos, sino que la acción farmacodinámica de estos compuestos también puede lesionar en forma secundaria a los hepatocitos, principalmente cuando afecta la circulación hepática, ya sea en pacientes sanos como en pacientes con función hepática deteriorada. (1)

6. Referencias Bibliográficas

1. Elena G. Metabolismo y toxicidad de los anestésicos inhalatorios. En: Paladino MA, director. Farmacología Clínica para Anestesiólogos. 1ra ed. Argentina: Mc Graw – Hill Interamericana; 1997. p. 117 – 35.
2. Mandell S. Anestesia y disfunción hepática perioperatoria. En: Duke J, Rosenberg S, directores. Secretos de la Anestesia. 1ra ed. México: Mc Graw – Hill Interamericana; 1997. p. 353 – 60.
3. Maze M. Anestesia e Hígado. En: Miller E, editor. Anestesia. 4ta ed. España: Harcourt Brace; 1998. p. 1913 – 23.

Autor:

David René Rodríguez Díaz

Estudiante de V Año de Medicina Humana Universidad Privada "Antenor Orrego" Trujillo – Perú