El lactato como posible factor del mecanismo de fatiga muscular (página 2)

INFLUENCIA DEL LACTATO SOBRE LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

Debido a su masa el músculo esquelético tiene papel fundamental en la regulación del lactato como principal productor y consumidor de éste en el cuerpo. Durante el ejercicio intenso, el metabolismo se activa rápidamente, y lleva a un aumento en la producción de fosfatos de alta energía, necesarios en el mantenimiento de la contracción máxima. Durante la formación de ATP en ejercicio se generan iones lactato (Lac) e hidrogeniones (H+), lo que reduce el pH dentro de la célula activa. Como ya se mencionó, el lactato se cita con frecuencia como un producto metabólico que contribuye a reducciones en la fuerza desarrollada durante el ejercicio de alta intensidad. Su concentración se sabe tan alta como 20-25 mM en el músculo esquelético durante ejercicios de alta intensidad en seres humanos5; no obstante, también se conocen concentraciones de 45-50 mM4. Aunque son varios los factores considerados responsables de la fatiga muscular, quizá la disminución del pH durante y después de la actividad física, se ha señalado como el más importante. Es de anotar que, a pesar de la asociación entre disminución de pH y fatiga muscular, no hay consenso sobre la relación de causalidad entre pH disminuido y fatiga5. Favero et al.6 demostraron que el lactato por sí mismo modificó la función del canal liberador de calcio del RS: en presencia de lactato 20 mM, la velocidad de liberación de calcio se inhibió en 30% y este efecto fue consistente aun en presencia de distintos agentes usados para estimular la liberación de calcio (peróxido de hidrógeno, cloruro de plata y doxonrubicina, entre otros). La inhibición de la actividad del canal de calcio del RS por el lactato se reflejó además en su habilidad para inhibir la unión de la rianodina marcada al canal liberador. Esta unión se inhibió por un aumento en la concentración de lactato, tanto a pH 7.1 como a pH 6.5, lo que sugiere que el lactato per se y no necesariamente el cambio asociado de pH, puede actuar directamente sobre el canal liberador. La inhibición de aproximadamente 30% de la unión de rianodina fue paralela a la reducción en la velocidad de liberación de calcio. En este estudio los autores encontraron además una reducción significativa en el número de sitios de unión de rianodina marcada (lo que significa una disminución en el número de canales activos) sin alteración en la afinidad de la unión de esta última por su receptor. En experimentos hechos en vesículas de RS fusionadas a bicapas lipídicas se vio que el lactato disminuyó la liberación de calcio por un efecto sobre la probabilidad de apertura del canal sin afectar la conductancia del mismo. Estos experimentos representan las primeras medidas directas indicadoras de que el aumento en la concentración de lactato inhibe el proceso liberador de calcio. Además, cuando activadores conocidos estimulan el canal, la presencia del lactato cierra el canal liberador de calcio e inhibe también la unión de rianodina marcada.

En otro estudio Favero et al.7 demostraron que la inhibición por parte del lactato (10-30 mM) de la activación producida por cafeína en el canal de calcio, provee evidencia precisa que el efecto del lactato se producía en el canal liberador en RS y puede ser relevante para el proceso de fatiga muscular durante las condiciones en que están presentes concentraciones altas de lactato en el músculo activo. Además, se sabe que el lactato inhibe la liberación de calcio inducida por un variado grupo de activadores, esto sugiere fuertemente que ellos interactúan en diversos sitios del canal liberador de calcio del RS y que el sitio al que se une el lactato es crítico para la función normal. La inhibición por lactato de la actividad del canal de calcio activado por calcio, reduciría la cantidad de calcio liberado después de la activación muscular normal. Aunque las alteraciones en el proceso acople E-C y la inhibición del mecanismo liberador de calcio del RS pueden no justificar completamente la disminución de la tensión observada durante la activación muscular continua, los cambios consiguientes en las transitorias de calcio pueden contribuir apreciablemente a la fatiga muscular.

Mecanismos del eflujo de lactato. En los experimentos de Mainwood y Worsley-Brown8 se demostró que la velocidad de salida del lactato depende tanto del pH externo como de la concentración del amortiguador externo. La velocidad de salida se redujo cuando la concentración del amortiguador disminuyó a un pH constante o cuando el pH se redujo a una concentración constante de amortiguador. La salida reducida de lactato y de H+ previno la recuperación de la tensión y adicionalmente, a bajas concentraciones del amortiguador (10 mM), la salida del lactato y de los H+ se desacopla y provocan así un exceso en la salida del lactato si se compara con la observada para los H+.

El pH externo puede afectar la capacidad funcional del músculo esquelético. Se ha visto que los músculos bañados en soluciones con bastante bicarbonato funcionan mucho mejor que los sometidos a bajas concentraciones. Con concentraciones de bicarbonato de aproximadamente 25 mEq/l, es menor el aumento en los tiempos de relajación provocados por fatigas después de un tétanos y la recuperación de la fuerza es más rápida que en los músculos que se incuban en concentraciones bajas (1 mEq/l)9,10. Una recuperación más rápida de la fuerza con bicarbonato alto se asoció con una salida más rápida de lactato, lo que no afectó la disminución de la fuerza durante la fatiga; la disminución de la fuerza a bajas concentraciones de bicarbonato depende de la duración e intensidad del ejercicio. Si el ejercicio es corto y de alta intensidad, un amortiguador extracelular reducido no tiene ningún efecto; no obstante, en ejercicios de alta resistencia en seres humanos, se observa un aumento en la fatigabilidad. Durante la recuperación, la velocidad de salida de lactato en músculos sometidos a soluciones de baja concentración de bicarbonato (1 mM) fue menor que la de los incubados en alto bicarbonato (25 mM). Como el pK del sistema lactato-ácido láctico es alrededor de 3.7, sólo 0.05% del lactato intracelular puede estar en la forma no disociada en el estado de reposo9.

Lo anterior sugiere que el lactato no sale sólo como ácido no disociado; según Mainwood et al.11 la salida de lactato ocurre principalmente por 3 mecanismos:

1. Difusión como ácido no disociado (aunque se debe tener presente que a pH fisiológico el ácido producido se disocia en lactato e H+).

2. Difusión de ion lactato.

3. Vía un cotransporte acoplado lactato-H+.

El hallazgo de mayores niveles de lactato asociado con reducciones asociadas de ATP y CP en músculos de animales de control que en los de animales entrenados, sugiere que los primeros dependen más de la glicólisis y menos del metabolismo oxidativo12. Los niveles menores de lactato en músculos entrenados además se podrían deber en parte a un aumento en la remoción por difusión o intercambio y/o por metabolismo oxidativo. A pH fisiológico, los iones H+ se forman en cantidades equimolares a las de lactato, y entonces no es de sorprender la observación de Troup et al.12 de una elevada relación inversa entre lactato tisular y pH intracelular (pHi).

Relación entre lactato muscular y pH celular. Un aumento en el ion H+ intracelular se ha vinculado a la fatiga vía diversos mecanismos, que incluyen inhibición competitiva de unión del Ca++ a la troponina (Tn), lo que produce tensión reducida, inhibición de la glicólisis, disturbio en el proceso de captación de Ca++ del RS y una inhibición directa del puente cruzado y la ATPasa mio-fibrilar1,13-15. Asimismo, se ha sugerido que el bajo pHi daría cuenta del aumento en los tiempos de relajación vistos durante la fatiga al provocar una reducción de la velocidad de desunión de los puentes cruzados16. Con la fatiga la osmolaridad del músculo tiende a aumentar y a causar aumento del agua intracelular y edema celular (Borrero LM, González-Serratos, comunicación personal). El aumento en el lactato durante el ejercicio podría dar cuenta de parte del efecto osmótico que lleva a hinchamiento celular y, por tanto, a aumentar el espaciamiento lateral del enmallado muscular, lo que podría llevar a disminuciones de la fuerza; este efecto probablemente sea pequeño. No obstante, en estudios donde se provocó una disminución del diámetro de la célula mediante el uso de dextrán, que disminuye la sección transversal de la fibra, sólo se observó un pequeño aumento en la tensión con respecto al control17.

El alto lactato muscular podría aumentar la fuerza iónica significativamente, lo que a su vez podría disminuir la fuerza pico. Sin embargo, las observaciones de Chase y Kushmerick18 de que el lactato 50 mM no tuvo ningún efecto sobre la tensión control de fibras aisladas del psoas de conejo, provee una evidencia directa que los iones lactato no inducen directamente fatiga. Sahlin et al.19,20 encontraron alta correlación entre la caída del pH muscular y el aumento del contenido de lactato y piruvato después de ejercicio dinámico en seres humanos. Se conoce en la actualidad una correlación inversa entre lactato y fuerza, que es en gran parte dependiente de la alta correlación entre lactato e H+ libres; además y aunque en 1994 Fitts mencionó que el agente depresor de la fuerza es el H+ y no el lactato, los experimentos de Favero et al.6,7 dejan abierta la posibilidad para una participación del lactato como uno de los posibles factores implicados en el mecanismo de fatiga, si se tiene en cuenta que el lactato reduce la liberación de Ca++ del RS. Asimismo, Boska et al.21 hacen referencia a estudios que sugieren que la reducción del pHi no es suficiente para explicar el grado de reducción de la fuerza durante la fatiga. Los efectos per se del lactato sobre el desarrollo de fuerza parecen difíciles de evaluar, pues la incubación con éste podría influir los niveles de Ca++ y pHi. No obstante, se pueden hacer algunas inferencias si se tiene en cuenta que los iones lactato per se pueden inhibir el canal de Ca++ del RS. Al apoyarse en informes de la existencia de canales de K+ sensibles a ATP en el músculo esquelético, Juel4 sugiere que como estos canales se pueden abrir en presencia de lactato y a bajos valores de pH, podrían jugar algún papel en la fatiga muscular, pues durante ésta se aumentan las concentraciones de lactato y de H+; además, menciona que se podría especular que la apertura de estos canales se puede considerar como un mecanismo protector, pues la acumulación de K+ extracelular despolarizaría las células musculares, de tal manera que se deprimiría el desarrollo de fuerza y el daño posterior por disminución de ATP, sería prevenible. Sin embargo, señala que se requieren más experimentos para dilucidar la importancia fisiológica de tal mecanismo.

Según Renaud22 el lactato aumenta la fuerza tetánica durante la fase temprana de la recuperación de músculos sartorios de rana, después de fatiga por tétanos. Este efecto fue especialmente marcado a pH 6.4. Asimismo, a bajo pH el lactato presenta un efecto benéfico con respecto a la recuperación de la capacidad de mantener la fase de meseta durante el tétanos, que se reduce por efecto de la fatiga. Sin embargo, se debe tener presente que Renaud considera que una dependencia de la recuperación de la fuerza tetánica con respecto del pHi no se puede excluir completamente debido a un posible efecto del lactato que contrarreste el bajo pHi.

Es importante considerar el efecto del pHi sobre la actividad de la fosfofructoquinasa; un bajo pH disminuye la actividad de la enzima y según el grado de acidez, podría llegar a bloquear la actividad glicolítica.

Lactato en sangre y músculo: capacidad de trabajo. Después de un ejercicio máximo de corta duración y con cargas de trabajo de 50% a 60% del VO2 máximo, el lactato en la sangre aumenta y en general promedia los 10-20 mM. Después de un ejercicio máximo intermitente se observan mayores niveles sanguíneos de lactato que con ejercicio continuo, y los valores más altos de lactacidemia se asocian con protocolos de ejercicio que comprometen una gran masa muscular23. Osnes y Hermansen24 han observado niveles de lactato de hasta 32 mM después de ciclos intermitentes de ejercicio máximo de 40-60 seg. La concentración máxima de lactato muscular es aproximadamente 10 mM mayor que la de lactato en sangre y pueden ocurrir aumentos significativos dentro de los 10 seg de la iniciación del ejercicio "supramáximo."

Al aumentar los niveles de lactato en la sangre, los músculos inactivos aumentan su captura y el lactato capturado se puede usar en la gluconeogénesis sobre todo en fibras rápidas, que son capaces de convertir lactato a glucógeno 3 a 4 veces más rápido que las fibras lentas. Además, pequeñas cantidades de lactato se pueden convertir a maleato o alanina, o el lactato se puede oxidar. Una fracción variable del carbohidrato que se utiliza durante ejercicio moderado, entra al lactato disponible circulante antes de completa oxidación y en un músculo dado, el lactato que se forma en las células glucolíticas, se puede usar como una fuente de energía para fibras más oxidativas. Los sitios de oxidación incluyen no sólo las fibras vecinas, sino también fibras anatómicamente remotas, como también el corazón, el hígado, y otros tejidos. En el hígado el lactato se puede convertir en glucosa. Esta glucosa puede retornar al músculo y ser utilizada por éste como fuente de energía que prolonga la glucólisis muscular (ciclo de Cori). El lactato entonces funciona como un inter-mediario metabólico importante que puede rápidamente intercambiarse entre compartimentos musculares y entre diferentes tejidos4.

SUMMARY: The role of lactate ion on muscle operation is reviewed. The following concepts are outstanding: lactate is a metabolic intermediary that accumulates during high intensity exercise as a result of the associated increase in glycolytic activity. Under those conditions the formation of ATP is linked to the generation of lactate and H+ ions and to the corresponding lowering of the intracellular pH (pHi). If fatigue develops, the increased levels of lactate correlate with the reduction of force and the lactate concentrations reached for a certain degree of activity depend upon the type of muscle fiber involved. Exit of lactate from the fiber occurs mostly by 3 mechanisms, the most important of which is the coupled lactate-H+ cotransport, whose activity varies with the type of fiber, activation patron as well as with the extracellular pH and buffer concentration. The lowering of pHi has been pointed out as one of the more important factors for the production of fatigue. Despite this, the reduction of force attributable to acidification seems insufficient to account for the whole of fatigue. Recent experiments show an inhibitor action of lactate on the sarcoplasmic reticulum calcium release channel, which suggests that lactate per se (and not necessarily the associated pHi change) may play an important role in the cause of fatigue. On the other hand, lactate may have a beneficial effect on the recovery of tetanic force and of the ability to maintain the plateau in tetanic contraction. The increase in lactate could also have a protective action on the muscle fiber during fatigue through the activation of ATP-dependent K+ channels. Muscle produces and removes lactate, so that when the blood concentrations of the ion increases, it may be captured and utilized by inactive muscles, as well as by other tissues.

AGRADECIMIENTOS

Los autores desean expresar su gratitud al Dr. Luis María Borrero, por sus valiosas sugerencias en relación con este manuscrito.

REFERENCIAS

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José Carlos Giraldo T., M.D.1, María Elena Sánchez, Ph.D.21. Estudiante Magister en Fisiología, Universidad del Valle, Cali. Profesor Asistente, Programa Ciencias del Deporte y la Recreación, Facultad de Medicina, Universidad Tecnológica de Pereira. 2. Profesora Asociada, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Escuela de Ciencias Básicas, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali.