Se hace una revisión de la fisiología del óxido nítrico y de su generación a partir de la L-Arginina por la acción de la sintasa del óxido nítrico y de su papel en la fisiología y fisiopatología renal. Se señalan aspectos relevantes de la participación del óxido nítrico en la hipertensión arterial, en las glomerulonefritis y en la progresión de la enfermedad renal
Palabras claves: Óxido nítrico, sintasa del óxido nítrico, L-arginina, renina, hipertensión arterial, glomerulonefritis, progresión de la enfermedad renal.
Abstract
Kidney physiology and nitric oxide. A review
The present paper reviews the physiology of nitric oxide and its generation from L-arginine through the action of nitric oxide synthase and its role in renal physiology and pathophysiology. Some relevant aspects of nitric oxide participation in renal hypertension, glomerulonephritis and renal disease progression are also reviewed
Key words: Nitric oxide, nitric oxide synthases, L-arginine, renin, hypertension, glomerulonephritis, and progression of renal disease.
El óxido nítrico (NO), es un radical libre diatómico, potencialmente tóxico, relativamente inestable, que puede ser sintetizado por animales tan variados como percebes, moscas, caracoles, cangrejos, pollos, truchas y en los seres humanos (Feldman et al. 1993)
Desempeña el papel de una nueva clase de mensajero en un importante número de procesos biológicos en seres humanos y en otros animales y así participa, por ejemplo, en la regulación del tono vascular, comunicación neuronal, en la actividad antimicrobiana, ventilación, secreción hormonal, inflamación y en la inmunidad (Feldman et al. 1993, Nitsch et al. 1997, Kone 1997). El propósito de este trabajo es el de revisar los efectos del NO, una de las entidades más estudiadas y fascinantes de la química biológica sobre la fisiología renal. Como se sabe el NO juega papel muy importante sobre la homeostasia del sodio y por tanto sobre la regulación de la presión arterial al controlar el tono de las arteriolas glomerulares y el mesangio, la circulación en la medula renal, la natriuresis, el "feedback" glomérulo-tubular, la secreción de renina y las funciones tubulares (Sadayoshi 1995). Se revisará además la participación del NO en las glomerulonefritis, en la ingesta proteica y en el riñón lesionado. El NO fue originalmente descrito como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) al observarse que el endotelio juega un papel clave en la vasodilatación (Furchgott et al. 1980). Posteriormente se descubrió que la vasodilatación producida por este factor relajante derivado del endotelio, que en la actualidad es el óxido nítrico (NO) se asociaba a un incremento de los niveles del guanosin monofosfato cíclico (cGMP) en las células del músculo liso por lo que tenia semejanzas con el mecanismo de acción de los nitrovasodilatadores, los cuales también son efectivos a través de la formación del cGMP pero no dependen de la presencia del endotelio intacto (Bachmann et al. 1994). De la misma manera actúa el nitroprusiato de sodio, un potente hipotensor que se utiliza en las crisis hipertensivas (Ganong 1994). El NO es sintetizado enzimaticamente a partir del aminoácido L-arginina, por acción de la enzima NO-sintasa (NOS), que depende de la calmodulina (Ganong 1994) este proceso puede ser bloqueado por derivados de la L-arginina tales como la L-arginina metilester-nitro-NG (L-NAME) y la Larginina- monometil-NG (L-NNMA) y estas sustancias 27 inhiben la transformación de L-arginina en el NO (Furchgott et al. 1989). Hasta ahora de la enzima NOsintasa (NOS) han sido identificadas en humanos cuatro isoformas que se localizan en las neuronas, células endoteliales, macrófagos y hepatocitos. Las NOS neuronales y de las células endoteliales son enzimas constitutivas (cNOS) y dependen de la calmodulina, mientras que las NOS de los macrófagos y de los hepatocitos son formas inducibles (iNOS) y pueden ser estimuladas por varias citoquinas (Lowenstein 1994, Sadayoshi 1995). La apoptosis de los miocitos cardiacos, esta estrechamente relacionada con la expresión de las iNOS en los macrófagos, miocitos y con la nitración de las proteínas de los miocitos por los peroxinitritos (Szabolcs et al. 1998). Estas isoformas de las NOS han sido localizadas en genes diferentes de los cromosomas 7, 12 y 17 (Bachmann et al. 1994, Wang et al. 1995, Dimitrov et al. 1997). En el riñón, la síntesis de L-arginina ocurre principalmente en el túbulo proximal, las cNOS han sido localizadas en los glomérulos, vasos y segmentos tubulares incluyendo la mácula densa y segmentos medulares profundos de los túbulos colectores y las iNOS se han encontrado principalmente en las células musculares lisas de los vasos, en la parte final de la arteriola eferente y en la porción medular de la rama ascendente del asa de Henle (Levillain et al. 1993, Mundel et al. 1992, Morrissey et al. 1994). Las citoquinas que estimulan las formas inducibles (iNOS) han sido localizadas en cultivos celulares procedentes del túbulo proximal, los segmentos medulares profundos de los túbulos colectores y en el mesangio (Raij et al. 1993). Existen agentes fisiológicos que estimulan o inhiben la síntesis del NO. Así por ejemplo la acetilcolina y la bradiquinina estimulan la síntesis del NO en segundos o minutos al actuar sobre una cNOS preexistente y ha sido demostrado que la acetilcolina y la bradiquinina inducen la acumulación del cGMP en la parte interna de la médula renal y se sugiere así que la actividad del NO es muy importante en este segmento del riñón (Biondi et al. 1992). Además los neutrófilos localizados en sangre periférica así como algunas neuronas pueden originar una rápida y transitoria liberación del NO, en respuesta a los agonistas como la acetilcolina, bradiquinina, leucotrienos (Marletta 1993). Sobre los agentes fisiológicos que inhiben la síntesis del NO se puede citar el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) al disminuir la media vida del mRNA y el mismo NO puede inhibir la enzima NO-sintasa (NOS) del cerebelo (Nishida et al. 1992, Rengasamy et al. 1993). La supresión de las iNOS estimuladas por las citoquinas puede ser afectada por los glucocorticoides, y una serie de citoquinas como el factor-beta-transformador del crecimiento (TGF-beta), el factor derivado de los macrófagos, interleuquina-4 (IL-4), interleuquina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (Pfeilschifter et al. 1993). Los efectos de la enzima NO-sintasa pueden ser imitados por la nitroglicerina, nitroprusiato de sodio, que ejercen un efecto vasodilatador independiente del endotelio al activar localmente el NO en la pared vascular (Furchgott et al. 1989). En condiciones basales existen evidencias de que el NO juega un papel importante en la regulación de la hemodinamia renal y así se conoce que la arteriola aferente pero no la eferente sintetiza y libera NO y ambas arteriolas liberan NO en respuesta a un vasodilatador dependiente del endotelio(Edwards et al. 1993). La administración de dosis presoras de los inhibidores de la síntesis del óxido nítrico disminuye el flujo sanguíneo glomerular, acompañado de un incremento en la resistencia de las arteriolas aferente y eferente y de una disminución del coeficiente de ultrafiltración (Kf), esperándose así una disminución del flujo sanguíneo renal (FSR) y de la tasa de filtración glomerular (TFG) lo cual no sucede; motivo por el cual se postula que otros mecanismos compensatorios son capaces de mantener el FSR en animales y humanos normales y de esta manera el NO no participa en la mediación de las respuestas intrínsecas autoreguladoras del FSR (Zatt et al. 1991, Bachmann et al. 1994, Sadayoshi et al. 1995). El flujo sanguíneo medular renal responde a la vasodilatación dependiente del endotelio y las células endoteliales de los vasos rectos son capaces de producir NO y por tanto el óxido nítrico puede influenciar el transporte en el túbulo colector (Mattson et al. 1992, Biondi et al. 1990, Stoos et al. 1992)
Existen evidencias según las cuales el NO contribuye a la secreción de renina, hormona que participa en el control del balance del sodio y el agua en el organismo y la enzima responsable de la síntesis del NO se localiza en los vasos y los túbulos del riñón y particularmente en las células de la mácula densa, una estructura que juega un papel importante en el control de la secreción de renina (Reid 1994). La síntesis de renina es regulada por la concentración plasmática de la angiotensina II, las presiones intrarenales, la cantidad de sodio en el organismo y los mecanismos en el ámbito de la mácula densa. En el ámbito de las células yuxtaglomerulares la síntesis de renina es regulada por el AMP cíclico, el NO y la concentración de calcio citosolico, el AMP cíclico y el NO estimulan la síntesis mientras que el calcio es un inhibidor de la síntesis de renina (Della Bruna et al. 1996). La mácula densa produce grandes cantidades de NO y prostaglandinas, los cuales también son sintetizados en la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, esto sugiere que tanto el NO como las prostaglandinas no solamente llegan a las células yuxtaglomerulares desde el endotelio sino también de los segmentos tubulares del riñón para influenciar el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la inhibición de la síntesis del NO y de las prostaglandinas atenúa la expresión del gen de la renina sobre todo en situaciones en las cuales esta aumentada la expresión del gen de la renina (Chatziantoniou et al. 1996, Ardaillou 1997). En consecuencia, el incremento de los niveles del mRNA de la renina durante la hipoperfusión, tratamiento con los antagonistas de la angiotensina II o durante el bloqueo de los mecanismos de la mácula densa, pueden ser disminuidos inhibiendo la formación del NO y en menor grado también por la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas (Johnson et al. 1996, Della Bruna et al. 1996). Existen evidencias que muestran que el NO modula la autorregulación del flujo sanguíneo renal, la superficie glomerular apta para la filtración, el feddback glomerulotubular y la liberación de renina y la inhibición de la síntesis del NO puede alterar todos estos mecanismos homeostáticos y por tanto modificar la natriuresis secundaria al aumento de las resistencias vasculares intrarenales y la reabsorción tubular de sodio (Romero et al. 1993). La administración aguda de los inhibidores de la síntesis del NO disminuye la capacidad de excretar sodio en condiciones normales o de expansión de volumen sin aumentar la presión arterial, mientras que la administración crónica de los análogos de la L-arginina aumentan la presión arterial quizás debido a una mayor acción de los sistemas vasoconstrictores como consecuencia de la disminución de la síntesis del NO (Lahera et al. 1997). La prolongada inhibición de la síntesis del óxido nítrico no sólo eleva la presión arterial sino que también produce lesión vascular renal y parenquimatosa, observándose proteinuria y esclerosis glomerular (Ribeiro et al. 1992), todo lo cual es decir la hipertensión arterial y el deterioro renal puede ser corregido con la terapia antihipertensiva (Lahera et al. 1997). La bradiquinina y la acetilcolina, al incrementar la síntesis del NO inducen vasodilatación renal y así se produce un aumento de la diuresis y la natriuresis y el bloqueo de la síntesis del NO conduce a una disminución del flujo sanguíneo renal y de la excreción de sodio (Bachmann et al. 1994)
Se ha observado por otra parte que el NO estimula el transporte de Na+ y HC03- en el túbulo proximal de la nefrona a través del cGMP (Wang 1997). Además se ha sugerido que la vasodilatación dependiente del NO impide el efecto vasoconstrictor de una carga de sodio (Gardes et al. 1994). La hipertensión arterial producida por la inhibición de las enzimas que sintetizan el óxido nítrico se agrava en algunos casos luego de una carga sódica, mientras la restricción de sodio fue incapaz de prevenir la hipertensión arterial (Sadayoshi 1995). La mácula densa es un segmento especializado de las células epiteliales tubulares, localizada en la porción terminal del asa de Henle, controla la concentración de ClNa en el fluido tubular y participa en el control de la hemodinamia glomerular, en este mecanismo denominado feedback glomerulotubular, un aumento del ClNa en la mácula densa constriñe la arteriola aferente y así disminuye la TFG por nefrona (Sadayoshi 1995). Se ha demostrado que la producción local del NO, puede dilatar la arteriola aferente y aumentar la presión capilar glomerular y así el NO es un componente vasodilatador del mecanismo de "feedback" glomerulotubular (Bachmann et al. 1994) y por tanto el NO participa en el control de la resistencia de arteriola aferente por parte de la mácula densa (Ito et al. 1993). Si bien muchos de los aspectos señalados anteriormente sobre la fisiología del NO son de carácter experimental, hoy en día se conoce que el NO y su precursor la L-arginina pueden participar en la progresión de la enfermedad renal y que cuando se limita la ingesta de la L-arginina, aún con ingesta normal de proteínas, disminuye la proteinuria, así mismo disminuye la expresión de los factores de crecimiento como el TGF-beta y por tanto disminuye la producción y depósito de los componentes de la matrix extracelular, motivo por el cual la restricción dietética de la L-arginina puede ser un importante apoyo terapéutico en la prevención del daño renal agudo o crónico (King 1995, Narita et al. 1995). Se ha constatado por otra parte que la L-arginina disminuye el número de glomérulos esclerosados y así protege contra el daño glomerular aún cuando se ha sugerido que este mecanismo protector puede ser independiente del NO (Reckelhoff et al. 1997). Se sugiere además la participación del NO en la hipotensión que se presenta en algunos pacientes durante la hemodiálisis y se ha logrado determinar la producción del NO durante ese procedimiento médico la cual es marcadamente elevada (Yokokawa et al. 1995) sugiriéndose que la hipotensión asociada a la hemodiálisis es mediada por citoquinas inducidas por el NO en las células de la musculatura lisa vascular (Beasley et al. 1992, Yokokawa et al. 1996)
Evidencias clínicas han demostrado que existe una deficiencia en la secreción del NO por el endotelio durante la hipertensión arterial y se ha sugerido que una disminución en la síntesis del NO puede constituir un factor importante en el desarrollo de la hipertensión arterial sistémica ya que el NO interfiere en la habilidad del riñón para excretar sodio y agua (Dominiczak et al. 1996, Baylis et al. 1990). El papel fisiológico fundamental del óxido nítrico de mantener el tono vascular aparece exagerado en el embarazo, el cual se caracteriza por vasodilatación y respuesta lenta a los vasoconstrictores, por el contrario en la pre-eclampsia existe un aumento de las resistencias vasculares periféricas, el cual puede ser debido a una disminución en la producción del NO por el endotelio y ha sido constatado que la actividad de las NOS se encuentra aumentada durante el embarazo normal y baja en las mujeres embarazadas con preeclampsia (Dominiczak et al. 1996, McCarthy et al. 1993, Delacrétaz et al. 1995)
En las glomerulonefritis la producción del NO por el glomérulo inflamado ha sido confirmado y su síntesis ocurre a través de una forma inducible de una sintasa del óxido nítrico la cual ha sido localizada en los macrófagos y en muchas otras células y tejidos incluyendo las células mesangiales y estas juegan un papel clave en la regulación de la filtración glomerular así como la fisiopatología de ciertas formas de glomerulonefritis en las cuales las células mesangiales y los macrófagos producen grandes cantidades de óxido nítrico (Cattell et al. 1995; Nitsch et al. 1997) y ha sido puesto en evidencia que la apoptosis en las células mesangiales es mediada por el NO (Nitsch et al. 1997) y que la regulación de la apoptosis tiene influencia sobre los componentes estructurales de la circulación y que la regulación de la matriz extracelular es determinante en el desarrollo de la lesión fibrótica y esclerótica glomerular (Vallance et al. 1997). En las glomerulonefritis el NO y los radicales libres de oxigeno se producen en grandes cantidades debido a la acción de ciertas citoquinas como las interleuquinas-1 (IL-1) y el peróxido de hidrogeno (H2O2) actúa sobre la producción del NO y así ejercer cierta influencia sobre el daño glomerular durante la inflamación del glomérulo en las glomerulonefritis mediadas inmunológicamente y en el rechazo crónico del riñón injertado (Jaimes et al. 1997, Kone 1997) considerándose así al NO como un factor no hemodinámico en la patogénesis de la lesión glomerular progresiva (Zatz 1996). En la insuficiencia renal crónica se han mostrado evidencias de que se acumulan varios inhibidores endógenos de la síntesis del óxido nítrico sugiriéndose que la síntesis del NO esta suprimida en estos pacientes (Vallance et al. 1992). Sin embargo otros estudios han mostrado incremento en lugar de disminución de la síntesis de óxido nítrico en las plaquetas de los pacientes urémicos y se implica la producción aumentada del NO en la patogenia de la tendencia al sangramiento y en la hipotensión inducida por la diálisis (Noris et al. 1993). La diabetes mellitus y la nefrectomía subtotal son caracterizadas por hiperfiltración con disminución de la resistencia de la arteriola aferente y aumento de la presión capilar glomerular y tales cambios provocan glomeruloesclerosis con progresión de la insuficiencia renal y se sugiere que la producción del NO esta aumentada contribuyendo a la hiperfiltración (Bank et al. 1993), aun cuando esta acción no está suficientemente aclarada y es controversial (Reyes et al. 1993). En la insuficiencia renal aguda (IRA) provocada por la gentamicina y en la glomerulonefritis por complejos inmunes se ha reportado un exceso en la producción del NO, siendo la fuente más importante de óxido nítrico los macrófagos que infiltran los glomérulos y el intersticio (Rivas-Cabanero et al. 1994, Jansen et al. 1994). Sin embargo esta acción del NO también aparece como controversial (Cattel et al. 1993) ya que por una parte el NO puede proteger al inhibir la vasoconstricción inducida por las endotelinas y los factores activados por las plaquetas, la trombosis, la adhesión e infiltración por leucocitos y macrófagos y la salida de macromoléculas a través del endotelio, la síntesis de proteínas en la matriz extracelular, la proliferación de células mesangiales y la expresión de varios factores de crecimiento vasoconstrictores (Raij et al. 1994, Lowenstein et al. 1994, Kerwin et al. 1994, Ferrario et al. 1994). Por otra parte, el NO puede ser citotóxico cuando se produce la generación del peróxido nítrico al relacionarse con los aniones superóxidos (Ketteler et al. 1993, Kerwin et al. 1994). De manera tal que los factores que influyen para determinar si el NO es beneficioso o citotóxico incluyen: (1) el sitio y la cantidad de óxido nítrico producido; (2) el estadío de la enfermedad y en consecuencia los niveles de las citoquinas que inhiben o estimulan la acción de las enzimas precursoras del NO (Ketteler et al. 1994); (3) la síntesis metabólica de la l-arginina (Jansen et al. 1992) el cual puede afectar la cantidad de l-arginina disponible para las NOS; y (4) la generación de radicales libres de oxigeno. En conclusión, el NO es un nuevo e importante mensajero que participa en numerosos procesos biológicos en humanos y cuyo conocimiento es necesario en el momento actual en consideración a su interés patogénico y terapéutico.
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Miguel Rondón Nucete
En MedULA, Revista de Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes. Vol. 6 Nº 1-4. 1998. Mérida. Venezuela.
Unidad de Nefrología, Diálisis y Transplante Renal. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida. Venezuela.