Efecto de la naltrexona sobre el perfil de secreción de hormona luteinizante en ovejas prepúberes

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RESUMEN: La secreción de LH está inhibida por péptidos opioides durante el período prepuberal en la oveja. El bloqueo crónico de los receptores opioides con un antagonista de larga duración podría acelerar el aumento en la secreción de LH que se ha observado previo a la pubertad en la oveja. El objetivo del presente trabajo fue determinar el efecto de la administración de naltrexona, un antagonista de receptores opioides de larga duración, sobre el patrón de secreción de LH en 24 h y sobre las características de la secreción pulsátil de LH previo y al final del tratamiento. Borregas Suffolk (4 meses de edad, 21 ± 1 kg, n=5) recibieron 1.5 mg naltrexona/kg P.V. cada 12 h por 3 días con un total de 7 dosis. El patrón de secreción de LH en 24 h antes y al final de la administración de naltrexona fue caracterizado con el uso de un programa computacional llamado COSINOR, y las características de la secreción pulsátil con el programa computacional PULSAR. La naltrexona no modificó el ritmo de secreción de LH en 24 h. La frecuencia de pulsos de LH disminuyó de 7.8 ± 0.5 a 4.8 ± 0.4 pulsos/6 h (p < 0.05). La amplitud promedio de los pulsos disminuyó de 0.83 ± 0.11 a 0.44 ± 0.07 ng/mL (p < 0.05). Los resultados sugieren que la naltrexona podría estar actuando como un agonista opioide reduciendo la secreción pulsátil de LH.

Palabras claves: borregas, naltrexona, hormona luteinizante.

SUMMARY: Effect of naltrexone on the secretion pattern of the luteinizing hormone in prepubertal ewes. Secretion of LH is inhibited by opioid peptides during the prepubertal period in ewe lambs. The chronic blockade of opioid receptors with a long acting opioid receptor antagonist might accelerate the increase of LH secretion observed before the initiation of puberty. The objective of the present study was to explore the effect of naltrexone –a long acting opioid receptor antagonist– on the 24 h pattern of LH secretion and on the pulsatile LH secretion after 3 days of treatment. Ewe lambs (4 months old, 21 ± 1 kg, n=5) were given 1.5 mg naltrexone/kg body weight every 12 h for 3 days with a total of 7 doses. Pattern of LH secretion was assessed in plasma samples obtained at hourly intervals for 24 h which were analyzed with the COSINOR program; and with plasma samples obtained at 15 min intervals for six hours, which were analyzed with the PULSAR program before naltrexone treatment and before the treatment ended. Naltrexone did not modify the 24 h rhythm of LH secretion. On the other hand, the LH pulse frequency diminished from 7.8 ± 0.5 to 4.8 ± 0.4 pulses/6 h (p < 0.05). The mean pulse amplitude decreased from 0.83 ± 0.1 to 0.44 ± 0.07 (p < 0.05). Results suggest that naltrexone may be acting as an opioid agonist instead of antagonist in immature ewes.

Key words: ewe lambs, naltrexone, luteinizing hormone.

INTRODUCCIÓN

En varias especies animales, durante la transición del período infantil al puberal, se ha observado un aumento en la frecuencia de pulsos de hormona luteinizante (LH), el cual sería resultado de una mayor secreción pulsátil de la hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH). El aumento en la frecuencia de pulsos de GnRH podría ser consecuencia de una disminución en la inhibición que ejercen los péptidos opioides sobre la secreción de esta neurohormona hipotalámica (Wilkinson y Landymore, 1989). La existencia de un tono opioide inhibidor de la secreción de LH se ha demostrado en la oveja prepúber (Recabarren y col., 1989), y tanto directa (Goodman y col., 1995) como indirectamente se ha demostrado que el bloqueo de receptores opioides aumenta la secreción de GnRH en ovejas (Recabarren y col., 1991)

En la rata, el bloqueo crónico de receptores opioides con naloxona durante el período neonatal adelantó la pubertad (Sirinathsinghji y col., 1985), lo cual sugiere que al antagonizarse la inhibición ejercida por los péptidos opioides sobre la secreción de GnRH, se desencadenaría tempranamente el aumento en la secreción pulsátil de GnRH y por consiguiente la pubertad. En la oveja no se ha estudiado si el bloqueo crónico de los receptores opioides con naloxona podría desencadenar en forma precoz el aumento tónico de la secreción de LH conducente a la primera ovulación. Sin embargo, como la vida media de la naloxona es de pocos minutos, un estudio de este tipo requeriría una infusión constante o bien la administración repetida a intervalos horarios. Un método alternativo sería el uso de antagonistas de receptores de opioides de larga duración. La naltrexona es un antagonista de receptores opioides de larga duración, con una vida media de 10 horas (Vereby y col., 1976) y cuyo efecto antagonista sobre los efectos inhibitorios ejercidos por el agonista opioide morfina en la secreción de LH puede persistir hasta por 24 horas (Van Vugt y col., 1989). Por lo tanto, la administración de naltrexona cada 12 horas por 3 días sería suficiente para mantener bloqueados los receptores de opioides e influir en la secreción de LH en la oveja.

El presente estudio tuvo como objetivo estudiar el efecto de la administración de naltrexona sobre la secreción pulsátil de LH y sobre el patrón de secreción de 24 horas en ovejas prepúberes. El bloqueo crónico de receptores opioides podría estimular un cambio en la secreción de LH en una etapa del desarrollo del animal en la cual hay baja secreción de LH y de esa forma acelerarse los eventos endocrinos que anteceden a la pubertad.