- Mutaciones del BRCA 1 y BRCA 2
- Medidas para reducir el riesgo de cáncer de mama
- Medidas de reducción del riesgo (quimioprevención o cirugía)
- Opciones quirúrgicas
- Conclusiones
- Citas
Introducción
La idea de tomar el tema del cáncer de mama y sus implicancias genéticas como eje de esta monografía surgió luego de conocer casos en los cuales, a partir de un diagnóstico genético con alta probabilidad de riesgo de cáncer de mama, se podría llegar a conductas preventivas tan radicales como una mastectomía bilateral en mujeres jóvenes, (incluso de 20 años) en algunos casos acompañada de ooforectomía bilateral, con la consecuente pérdida de capacidad de concebir.
En la guerra contra el cáncer la investigación ha sido enfocada en el desarrollo y validación de marcadores biológicos para adecuar los tratamientos y la prevención a los pacientes individuales.
Los estudios genéticos y de biología molecular nos ofrecen un camino hacia factores pronósticos y tratamientos personalizados, uno de ellos incluye la prevención del cáncer de mama y ovario hereditario[1]
El cáncer de mama en mujeres es un problema de salud mayor, se diagnostican más de 1.000.000 de mujeres cada año en el mundo. La susceptibilidad familiar para el cáncer de mama comprende el 25% de todos los tumores de mama. En el cáncer de mama familiar se encontraron mutaciones en los genes brca1 y brca2, chek2, tp53 y PTEN. Esta bien establecido que las mutaciones germinales del BRCA 1 (cromosoma 17q21) y BRCA 2 (cromosoma 13q13) confieren susceptibilidad para el cáncer de ovario y mama y abarcan el 20 a 25% de la susceptibilidad para el cáncer de mama[2]
La predisposición hereditaria al cáncer de mama fue identificada como un síndrome autosómico dominante y en general se presenta en pacientes jóvenes. Los genes BCRA 1 y 2 exhiben múltiples funciones (reparación del ADN, estabilidad del ADN) y una actividad específica como supresores de la carcinogénesis. Al alterarse y mutar por alteraciones en la trasducción, hiperexpresión u otros mecanismos, se constituyen en factores carcinogénicos aunque su procedimiento no está aún firmemente establecido.
Las otras mutaciones son menos prevalentes en la población y por eso tienen menos importancia clínica.
Estas mutaciones no son comúnmente encontradas en los tumores esporádicos.
Es probable que la mayoría de estos cánceres pudieran ser evitados aplicando intervenciones preventivas adecuadas.
Desarrollo
Mutaciones del BRCA 1 y BRCA 2
El gen BRCA1 y la función de su proteína[3]
Los tumores asociados a la mutación del BRCA1 son predominantemente del tipo basal, por su biología son de mal pronóstico. No hay actualmente un tratamiento específico para este subgrupo de pacientes. Hay datos que indican que este tipo de tumores son particularmente quimiosensibles para los cuales se debe considerar terapia con platino considerando los defectos en las vías de reparación del DNA- BCRA1.
El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del organismo durante el desarrollo, y su expresión se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el parto. Se ha observado que el BRCA1 es inducido por estrógenos.
La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la proliferación de células de epitelio mamario tanto normales como cancerosas. En los cánceres de mama hereditarios y en algunos esporádicos, se ha detectado una menor expresión de la proteína BRCA1 normal.[4] De acuerdo con esto la expresión del gen normal, pero no de las formas mutadas, inhibe el crecimiento de células tumorales de mama y ovario. La delección de los diez últimos aminoácidos de BRCA1 es suficiente para abolir su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral.
Aproximadamente la mitad de los tumores de mama y ovario de las portadoras de mutaciones presentan la pérdida de la copia normal del BRCA1, quedando sólo la forma que contiene la mutación heredada. Todo esto indica el carácter del BRCA1 como gen supresor y su efecto específico sobre cánceres de mama. El síndrome del cáncer hereditario relacionado con el BRCA 1 tiene un fenotipo patológico característico[5]que consiste en un aumento en el número de cánceres aneuploides, bajos índices de ADN aneuploide, más carcinomas medulares y una alta tasa de proliferación medida por citometría de flujo de ADN y el grado de mitosis y menor evidencia de carcinoma intraductal in situ que en el cáncer de mama en general.
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