Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

Muchos investigadores coinciden en que la reacción de Gould-Jacobs[1]es la base principal de la síntesis de las primeras quinolonas de uso farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción, presenta la siguiente secuencia:

En los años siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor espectro antibacteriano.

Partes importantes de las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y Leyva E[2]en un trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.

El método de las desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones de las primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad del autor de esta monografía[3]

Síntesis reportada por Koga H. et al.[4]

Análisis retrosintético:

Síntesis: Se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.

Síntesis reportada por Price y Roberts[5]

Análisis retrosintético:

Síntesis: Se parte del benceno, para formar la 3-cloroanilina con el etoximetilenmalonato de dietilo (EMMET) formado a partir de la condensación del formiato de etilo y el malonato de dietilo en medio básico, para producir el compuesto A, que posteriormente es calentado en presencia de un éter difenílico para generar el compuesto cíclico quinolínico, que se hidroliza fácilmente al ácido correspondiente.

Síntesis reportada por Grohe y Zeiler[6]

Análisis retrosintético: Se empieza a desconecta el enlace C-N y se continúa desconectando la amina, para llegar al compuesto 1,3-diCO, que podría desconectarse como tal, pero se respeta la reacción propuesta por sus autores y se genera el malonato de dietilo como intermediario, así como el derivado multihalogenado del cloruro de benzoilo.

Síntesis. A partir del benceno se puede obtener el el benzoiloacetato de etilo sustituido con flúor y cloro en las posiciones correspondientes. Este compuesto se hace reaccionar con orto-formiato de trietilo para producir el etoxialqueno correspondiente, en donde es posible sustituir el grupo etoxi por un grupo amino para producir la amina respectiva, el cual es ciclado con una base fuerte a la fluoroquinolona. Como puede observarse en la reacción de ciclación participan como posibles grupos salientes el flúor, el cloro o el nitro. Este método ha resultado muy versátil, y ha sido utilizado en la síntesis de N-aril y N-alquil fluoroquinolonas.

Síntesis reportada por Grohe y Heitzer[7]

Análisis retrosintético.

Síntesis. Se plantea una ruta de síntesis convergente. Una de las cuales parte de la condensación de Claisen de dos moles de acetato de etilo, para producir el acetoacetato de etilo, que se combina con el derivado metilado de la hidrazina, que forma la diamina viníloga, que será utilizada en la reacción con el derivado del cloruro de benzoilo, formado a partir del nitrobenceno debido a la acción catalítica de una amina terciaria.