DEFICIENCIA SISTÉMICA PRIMARIA DE CARNITINA
Deficiencia de carnitina primaria sistémica, (SPCD) también conocido como defecto de absorción de carnitina, deficiencia del transportador de la carnitina (CTD) o Deficiencia sistémica de carnitina es un error innato del transporte de ácidos grasos causado por un defecto en el transportador responsable de mover carnitina a través de la membrana plasmática. La carnitina es un aminoácido importante para el metabolismo de ácidos grasos. Cuándo no puede transportarse carnitina en los tejidos, la oxidación del ácido graso se vea afectado, conduciendo a una variedad de síntomas tales como debilidad muscular crónica, miocardiopatía, hipoglucemia y disfunción del hígado.
El transportador específico con SPCD (síntomas psicológicos y conductuales en demencia) es OCTN2 (transportador de Carintia), cifrado para por el SLC22A5 gen localizado en cromosoma 5. SPCD se hereda de un recesivo de un autosoma de manera que los alelos mutados provienen de ambos padres.
La presentación del paciente con SPCD (síntomas psicológicos y conductuales en demencia) puede ser increíblemente variada, desde manifestaciones cardiacas asintomáticas a letal. Primeros casos con disfunción hepática, resultados musculares (debilidad y subdesarrollo), hipoglucemia, cardiomegalia, miocardiopatía y deficiencia marcada de carnitina en plasma y tejidos, combinada con la creciente de la excreción en la orina. Pacientes que presentan clínicamente con SPCD caen en dos categorías, una presentación metabólica con hipoglucemia y una presentación cardiaca caracterizada por miocardiopatía. Debilidad muscular puede encontrarse con cualquier presentación.
En los países con mayor evaluación del recién nacido, puede identificarse SPCD poco después del nacimiento. Los niños presentan bajos niveles de carnitina libre. No todos los niños con baja carnitina libre están afectados con SPCD. Algunos pueden tener deficiencia de carnitina secundaria u otra condición metabólica o debido a la deficiencia de carnitina materna. Un seguimiento adecuado del recién nacido da resultados de carnitina libre baja e incluye los estudios de la madre para determinar si su deficiencia de la carnitina se encuentra en SPCD o secundario a una enfermedad metabólica o dieta. Se han detectado casos maternos de SPCD en una superior a la prevista tasa, a menudo en las mujeres que son asintomáticas. Algunas madres también se han identificado a través de la evaluación del recién nacido con cardiomiopatía que no había sido previamente diagnosticada. La identificación y el tratamiento de estos individuos asintomáticos están aún en desarrollo, ya que no está claro si requieren los mismos niveles de intervención en los pacientes identificados con SPCD temprano en la vida basada en la presentación clínica.
SPCD es un recesivo de un autosoma condición, lo que significa un mutado alelo debe ser heredado de cada padre para una persona afectada. El gen responsable para el transportador de carnitina OCTN2 es SLC22A5, ubicado en 5q31.1-32. SLC22A5 está regulada por alfa del receptor activado de proliferación de peroxisoma. El transportador, OCTN2, se encuentra en la membrana apical de las células tubulares renales, donde juega un papel en la reabsorción tubular.
El defectuoso que OCTN2 es incapaz de recuperar la carnitina antes de su excreción en la orina, los resultados bioquímicos característicos del masivo aumento de los niveles de carnitina de orina y disminuyó significativamente los niveles de carnitina del plasma. La disminución de los niveles de carnitina del plasma inhiben oxidación del ácido graso durante las épocas de demanda de energía excesiva, dicho aminoácido es necesario para el transporte de ácidos grasos de cadena larga en la mitocondrias, donde pueden ser rotos para producir acetil-CoA. Los individuos con SPCD no utilizan los cuerpos cetónicos como energía debido a la interrupción de la oxidación de ácidos grasos. Aunque SPCD es una condición recesiva de un autosoma, heterocigotos han demostrado un mayor riesgo para el desarrollo de una benigna cardiomiopatía en comparación con individuos de tipo salvaje.
La primera sospecha de SPCD en un paciente con una presentación no específica es un nivel de carnitina de plasma extremadamente baja. Cuando se combina con un aumento de la concentración de carnitina en la orina, la sospecha de SPCD a menudo puede confirmarse por pruebas moleculares o funcionales en estudios para evaluar la captación de carnitina en cultivo de fibroblastos.
Identificación de los pacientes a través de presymptomatically evaluación del recién nacido ha permitido el tratamiento y la intervención temprana. El tratamiento de los SPCD consiste en dosis altas carnitina por suplementación, que debe ser continuada para toda la vida. Individuos que son identificados y tratados al nacer tienen muy buenos resultados, incluyendo la prevención de la cardiomiopatía. Los resultados a largo plazo en adultos asintomáticos con SPCD se desconoce, pero el descubrimiento de las madres con cardiomiopatía y SPCD ha planteado la posibilidad de que la identificación y el tratamiento pueden prevenir manifestaciones de inicio adulto.
La adición de SPCD a newborn screening paneles ha ofrecido información sobre la incidencia de la enfermedad en el mundo. En Taiwán, la incidencia de SPCD en los recién nacidos era estimada para ser aproximadamente 1:67, 000, mientras que los casos maternos fueron identificados en una frecuencia más alta de aproximadamente 1:33, 000. La mayor incidencia de SPCD en comparación con los recién nacidos de las madres no se entiende totalmente. Estimaciones de SPCD en Japón han demostrado una incidencia similar de 1:40, 000. En todo el mundo, SPCD tiene mayor incidencia en los relativamente genéticamente aislados Islas Faroe, donde se instituyó un programa de investigación extensa después de la repentina muerte de dos adolescentes. La incidencia en las Islas Feroe es aproximadamente 1: 200.
El diagnóstico se basa en la detección de concentraciones muy bajas de carnitina total y libre en el plasma (<5-10 micromol/L) y se confirma mediante la demostración de una reducción significativa del transporte de carnitina en los fibroblastos de la piel o de mutaciones patógenas bialélicas en el gen SLC22A5. Se observa miopatía lipídica con acumulación de microvesículas de lípidos en los músculos y en el hígado, así como una elevada concentración de transaminasas hepáticas e hiperamonemia. También existe una acusada pérdida renal de carnitina incluso en presencia de concentraciones muy bajas de carnitina en el plasma y los tejidos. El cribado neonatal está disponible en Austria, Dinamarca, Hungría, Islandia, Portugal y España.
El diagnóstico diferencial debe incluir otros defectos en la oxidación de ácidos grasos como la deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena media y la deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga (ver estos términos).
La SPCD es una enfermedad autosómica recesiva. Se puede ofrecer asesoramiento genético a las familias con una mutación conocida.
El tratamiento estándar es la terapia con carnitina. Normalmente es necesario un suplemento de 100-400 mg/kg al día de levocarnitina (L-carnitina) oral en tres dosis. El tratamiento con carnitina oral es necesario como tratamiento de la enfermedad durante toda la vida.
El pronóstico es extremadamente bueno, siempre que se mantenga el suplemento de carnitina.