Cáncer de colon rectal hereditario no poliposo (HNPCC) Síndrome de Lynch
Enviado por Fabián Shalóm
Introducción
El cáncer colorrectal hereditario no poliposo se caracteriza por presentar una herencia autosómica dominante, los órganos frecuentemente afectados por este tipo de cáncer son el endometrio, el estomago, sistema biliar y pancreático, y el tracto urinario.
En esta enfermedad los familiares de primer grado de un paciente CCHNP tienen un 50% de riesgo de portar uno de los genes que predisponen a la enfermedad; la penetración es cercana al 80% por lo que alrededor del 20% de los individuos que tienen la mutación que predispone a esta condición, no desarrollarán el cáncer.
El cáncer (HNPCC) esta caracterizados por mutaciones que afectan a la línea germinal de un grupo de genes muy importantes para la manutención de la estabilidad genómica durante la replicación del DNA, estos genes son conocidos como genes reparadores de DNA o genes de mismatch repair (MLH1, MSH2, PMS2, PMS1, MSH6, TFGBR2 y MLH3). La expresión de estos genes se traduce en el desarrollo de un grupo de enzimas que actúan como reparadores o correctores de bases mal apareadas, causadas por la DNApolimerasa.
En sitios de división celular activos (epitelios, médula ósea, etc.) es frecuente que ocurran errores durante la replicación del ADN que son reparados regularmente por estas enzimas, por lo cual son sitios propensos a generar este tipo de cáncer frente a un background genético determinado. De todas formas para el desarrollo del cáncer es necesaria una segunda mutación en el otro alelo del gen que codificaría la enzima reparadora MMR.
Los microsatélites son secuencias repetitivas de 1 a 4 pb dispersas por todo el genoma especialmente en secuencias intronicas, en estas secuencias repetitivas se producen deleciones o amplificaciones debidas a errores de replicación por la DNApolimerasa.
El DNA tumoral generalmente muestra alteraciones en microsatélites (MSI) indicando un defecto en el sistema de MMR, esto conlleva a una rápida acumulación de mutaciones somáticas en oncogenes y genes supresores de tumores.
Una de las mutaciones mas frecuentes asociadas al HNPCC esta asociada al gen hMLH1, la cual implica la delecion de 3 bases en el exon 16, provocando la delecion en una lisina, provocando una proteína inestable y por lo tanto inactiva.
En pacientes con familiares de primer grado afectados por HNPCC, puede realizarse un screening por PCR de de dicha mutación en el exon 16 del gen hMLH1. En este caso realizamos una PCR donde amplificamos el exon 16 y luego realizamos una corrida electroforetica en gel de polyacrilamida donde podemos diferenciar en individuos heterocigotas para dicho gen la presencia de dos bandas, si bien la resolución por gel de polyacrilamida no nos permite diferenciar bandas con 3 bases de diferencia, en este caso encontramos tres variantes de amplificación, una posibilidad es encontrar bandas doble cadena del gen WT/WT, otra posibilidad es MUT/MUT, estas bandas se resuelven en el gel pero no pueden ser distinguidas por la diferencia en peso molecular, en el tercer caso podemos encontrar la combinación en doble cadena WT/MUT, en este caso hay formación de un loop en la región de delecion de las 3 bases debido al no apareamiento de las tres bases existentes en la cadena WT, este loop produce un cambio conformacional el cual produce una corrida diferencial en el gel de polyacrilamida, de esta forma podemos detectar la presencia del alelo mutado por la aparición de dos bandas, y a partir de una muestra de sangre, puede ser detectado el HPNCC antes del desarrollo de la enfermedad.
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