La piridina es un líquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un heterociclo de seis eslabones, y tiene un carácter aromático; le sigue en importancia a la quinoleína debido a que se encuentra presente en numerosos alcaloides y fármacos de diversos usos.
Es muy soluble en agua, con un pKa 5.17 de punto de ebullición 115º C y es una base débil, pKa del amoniaco 9.2, de la piperidina 11.2 y un poco más fuerte que la anilina, cuyo pka es 4.6. Normalmente se lo extrae del alquitrán de hulla conjuntamente a las metilpiridinas, denominadas picolinas.
1. Síntesis y reacciones de los derivados de la piridina.
La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada con los agentes oxidantes comunes, sin embargo se reduce con mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente piperidina.
Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la piridina es equivalente a la de una anillo bencénico disustituido con dos grupos nitro en posición para, razón por la cual no todas las sustituciones electrofílicas aromáticas que se dan en el benceno, ocurren en la piridina. Así por ejemplo no se producen la alquilación y acilación de Friedel Crafts, tampoco ocurre la nitración a temperaturas moderadas y de la halogenación la única reacción significativa es la bromación.
La química de los grupos sustituyentes en la piridina, depende de la posición de sustitución, habiéndose arribado luego de una infinidad de observaciones empíricas, a las siguientes generalizaciones:
?Los grupos funcionales sustituidos en la posición beta (3 ó 5) de la piridina, presentan propiedades aromáticas características.
?Los grupos funcionales ubicados en las posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6) presentan reacciones características idénticas a los que están unidos a los grupos carbonilo (por ejemplo acidez de los hidrógenos).
a) Reacción con Electrófílos1:
a. Adición al nitrógeno.
Cuando la piridina dona el par de electrones "libres" que posee el nitrógeno del heterociclo, hacia un electrófilo, por ejemplo: protones o haluros de alquilo, se forman sales, denominadas comúnmente como sales cuaternarias de amonio.
b. Sustitución en el Carbono
Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben un sustituyente B y que a continuación se muestran, permiten la predicción de los lugares en los cuales se producirán las reacciones de sustitución electrofílica:
1 JOULE J.A. "Heterocyclic Chemistry at a Glance".
La inspección de las formas de resonancia cargadas sugiere que la densidad electrónica sobre los átomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja; consiguientemente debe esperarse una sustitución en beta, además debido a que esta posición es la única en la que el estado de transición en la sustitución, no tiene una forma de resonancia con una carga sobre el nitrógeno trivalente.
La nitración y las reacciones de Friedel–Crafts, muy comunes en el anillo bencénico, no ocurren sobre el anillo piridínico, por las razones ya expuesta
i. Halogenación.
La bromación es más estereoespecífica que la cloración, porque se puede obtener sólo el derivado monobromado en beta, separable de la dibromopiridina por destilación.
Sin embargo, también se pueden obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma hidroxipiridinas
ii. Sulfonación.
La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas utilizando como catalizador sulfato de vanadio, formando ácido sulfónico, con muy buenos rendimientos; importante intermedio para la síntesis de piridinas sustituidas.
La presencia de sustituyentes activantes (electrón – donadores) como los grupos amino e hidroxilo (o sus piridonas tautoméricas) permite la sustitución electrofílica tradicional en el anillo piridínico, llevando se a cabo bajo condiciones relativamente suave.
Los efectos directores de estos sustituyentes, en las condiciones mencionadas, funcionan. Curiosamente, no existe un fundamento teórico sólido que respalde las observaciones experimentales, pero se sabe que un piridina con un sustituyente en la posición 3, dirigirá a un segundo a la posición 3 y no así a la 4 o 6. La reacción de Mannich ejemplifica estas afirmaciones.
b) Reacción con Nucleófilos.
La piridina es susceptible de adicionar nucleófilos en las posiciones alfa y gamma, debido a la deslocalización de la carga negativa en el nitrógeno, en el anión intermedio producido. Este proceso es muy similar a la adición de nucleófilos al carbono alfa de carbonilo de una cetona o la posición beta de un alfa, beta insaturado carbonilo.
En los intermedios resultantes de la adición nucleofílica en la posición beta, el nitrógeno puede ayudar directamente a la deslocalización de la carga negativa.
a. Sustitución de Hidrógeno
Las piridinas simples reaccionan con nucleófilos fuertes como amida de sodio (sodamida) o alquil o aril litio, con la eliminación de hidrógeno en el primer caso y de hidruro de litio en el segundo, resultando en la formación de 2- amino o 2 – alquil(aril) piridinas.
Estas reacciones suelen ocurrir en el C-2, probablemente debido a que el reactivo primero se coordina con el nitrógeno de la piridina en condiciones relativamente no-polares y el nucleófilo es entregado de forma selectiva a la posición alfa, por un proceso intramolecular.
b. Desplazamiento de grupos salientes
El desplazamiento nucleofílico de grupos salientes tales como haluro de cualquiera de las posiciones alfa o gamma se produce en condiciones bastante moderadas y procede a través de un mecanismo de dos pasos: adición – eliminación. En primer lugar, el nucleófilo se adiciona al carbono que lleva el halógeno, seguido de la eliminación del haluro en el producto final. Los 4-halopiridinas son más reactivos que los 2- halopiridines en estas reacciones de sustitución nucleofílica.
Inicialmente es necesario efectuar una distinción muy importante de los desplazamientos nucleofílicos de halogenuros de alquilo saturados. En piridinas (y sistemas relacionados, tales como diazinas), el fluoruro es mejor grupo saliente, que los otros haluros. Mientras que es acelerada por el efecto de grupos fuertemente atractores de electrones.
El halógeno en la posición beta de la piridina es mucho más difícil de ser desplazado, entra rápidamente en equilibrio con grupos mesoméricos presentes.
c. Adición a sales de piridina
Debido a la carga completa positiva en el nitrógeno, N+ tanto en las sales N-alquil y N-acilpiridinas, son mucho más reactivos hacia los nucleófilos que las piridinas simples, pero una vez más muestran la misma tendencia para el ataque al C-2/C-4.
Las dihidropiridinas son generalmente los productos de estas reacciones, pero al mismo tiempo se debe indicar que las dihidropiridinas N-alquílicas son a menudo inestables, en cambio los N-acilderivados son generalmente estables y por ello aislados fácilmente. Estas sales, especialmente N-CO2R, se han vuelto muy importantes intermedios sintéticos, puesto que son utilizados con una gran variedad de nucleófilos. Los aductos así formados luego pueden ser sometidos a nuevas transformaciones. La selectividad a/?, varía con el nucleófilo y también se puede controlar mediante el uso de grupos de bloqueo desmontables.
Una dihidropiridina se trata como una sustancia intermedia aislada en el mejor método práctico para la síntesis de 3 – nitropiridinas, que implica una reacción de la piridina con pentóxido de nitrógeno y luego con hidrosulfito. Una formación inicial de una sal de N+-nitropiridinio, es seguido por la adición de alfa-hidrosulfito para dar una dihidropiridina, en el que el grupo nitro migra del nitrógeno piridínico al carbono beta, con la pérdida de ácido sulfuroso hasta completar la sustitución total.
c) Reacciones de Oxidación – Reducción
El anillo de piridinas se reduce fácilmente, por ejemplo sobre un catalizador de platino en una solución ácida. Sin duda, es la piridina protonada que se reduce, y por lo tanto N + – alquilo sales de piridinio también son fáciles de reducir, con el hidrógeno y un catalizador o un agente reductor hidruro.
El anillo de piridina es muy resistente al ataque oxidativo, sin embargo, las sales de N+-alquilpiridinio, se oxidan en una solución alcalina de N-alquil piridonas, debido a que una pequeña concentración en el equilibrio de un aducto formado por adición nucleofílica de hidruro, es atrapado por el oxidante.
d) Piridinas con sustituyentes oxigenados
Las 2 y 4.hidroxipiridinas se dan fundamentalmente en las formas tautoméricas de piridonas, mientras que la 3-hidroxi piridinas existen sólo como la forma de hidroxilo. El enlace N-H en piridonas es relativamente ácido y puede ser desprotonado en condiciones suaves para dar aniones que son alquilados principalmente en el nitrógeno.
Una reacción importante de las alfa y gamma-piridonas, es la conversión en halopiridinas, por reacción con haluros de fósforo.
e) N–Óxidos de Piridina
Los N-óxido de piridina son reactivos sintéticos de gran utilidad, debido a su carácter ambifílico, es decir, que puede reaccionar con electrófilos o nucleófilos, ya sea porque la carga positiva en el nitrógeno o la carga negativa sobre el oxígeno puede ser deslocalizada a la alfa o gamma posiciones, dependiendo de la demanda de los reactivos, la 4-bromación y nitración en condiciones estándar, son ejemplos de sustitución electrofílica (nitrito es el grupo saliente).
Un N-óxido de piridina, se puede restituir a la estructura piridínica fácilmente con una variedad de agentes reductores, siendo los compuestos de fósforo trivalente, lo que más se han usado con esta finalidad.
La formación de N-óxido de piridina se lo realiza fácilmente por oxidación de la piridina en ácido acético glacial con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% a 70 – 80ºC. Se forman cristales incoloros, de p.f. 66ºC, del 1-óxido.
Las adiciones nucleofílicas en la posición alfa de los N-óxido piridina, se lleva a cabo a menudo en condiciones donde el oxígeno es el primer acilado, mejorar el carácter positivo del nitrógeno y la polarización de la unidad iminio. El aducto dihidropiridina inicialmente formado se somete a re- aromatización por medio de una 1,2-eliminación en la que se pierde el grupo nitro.
Utilizando 4-N-óxido metoxipiridina como sustrato y haciendo reaccionar con anhídrido acético se forma 2-acetoxi-4-metoxipiridina. Ésteres de este tipo (2 y 4-hidroxipiridinas) son fácilmente hidrolizados para revelar la correspondiente piridona, en general, una piridina alfa-sustituida se convierte en una 2- piridona.
Otro procedimiento útil, es la conversión de una piridina, a través de su N-óxido, en una 2-halopiridina. Una vez más, se logra la funcionalización de una piridina alfa-sustituida en dos sencillos pasos, que finalmente pierde diclorofosfato en la re-aromatización.
f) Piridina con sustituyentes amínicos
Todos los aminopiridinas existen en la forma tautomérica amino (no la forma alternativa imina) y se protona en el nitrógeno del anillo, y dando particularmente sales estabilizadas en 2 y 4 estabilizado debido a la participación del par solitario de la amina en la estabilización de la carga positiva.
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