Leucemia Mieloide Aguda

GENERALIDADES Y EPIDEMIOLOGIA

Su incidencia es de 1,5 casos por 100.000 habitantes/año. Su frecuencia aumenta con la edad. Comprende el 80 % de las leucemias agudas en adultos y del 15-20 % en niños. Es la leucemia más frecuente en neonatos

La Leucemia Mieloide Aguda es una neoplasia clonal del tejido hemopoyético, caracterizada por la proliferación de células blásticas anormales de estirpe mieloide en la medula ósea y menor producción de células hemáticas normales, condicionando anemia y trombopenia.

La leucemia mieloide aguda se produce por daños genéticos adquiridos (no heredados) en el ADN de las células en desarrollo dentro de la médula ósea. Sus efectos son:

1) el crecimiento incontrolado y exagerado y la acumulación de células llamadas "blastos leucémicos" los que no pueden funcionar como las células sanguíneas normales

2) el bloqueo de la producción de células normales de la médula, lo que resulta en una deficiencia de glóbulos rojos (anemia) y plaquetas (trombocitopenia) y de glóbulos blancos normales (especialmente neutrófilos, es decir, neutropenia) en la sangre.

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad que avanza rápidamente y afecta a la mayoría de las células que se están formando o primitivas (aún no completamente desarrolladas o diferenciadas). Estas células inmaduras no pueden desempeñar sus funciones normales. La leucemia crónica avanza lentamente y permite el crecimiento de un mayor número de células más desarrolladas.

La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos es una enfermedad en la cual se encuentran células cancerosas (malignas) en la sangre y la médula ósea. La LMA también se conoce con el nombre de leucemia no linfocítica aguda o LNLA.

Normalmente, la médula ósea produce células llamadas blastos, las cuales al madurar se transforman en varios tipos de glóbulos que a su vez cumplen funciones específicas en el cuerpo. La LMA afecta los blastos que se están transformado en glóbulos blancos llamados granulocitos. En los pacientes con LMA, los blastos no maduran y se vuelven demasiado numerosos. Estas células blásticas inmaturas se encuentran entonces en la sangre y la médula ósea.

ETIOLOGIA Y PATOGENIA

En la mayoría de los casos la causa de la leucemia mieloide aguda no es evidente. Son varios los factores asociados con un aumento de riesgo de la enfermedad. Estos incluyen: exposición a grandes dosis de irradiación, como se estudió cuidadosamente en los sobrevivientes japoneses a las detonaciones de la bomba atómica; exposición a una sustancia química llamada benceno, generalmente en el lugar de trabajo, y exposición a la quimioterapia usada para tratar cánceres tales como el cáncer de mama, de ovario, o linfomas. La leucemia mieloide aguda no es contagiosa ni hereditaria. Ciertos trastornos genéticos poco comunes como la anemia de Fanconi, el síndrome de Down y otros han sido asociados con un mayor riesgo de leucemia mieloide aguda. Las personas mayores son más propensas a desarrollar la enfermedad. El riesgo aumenta diez veces a partir de los 30 años (cerca de un caso cada 100.000 personas) hasta la edad de 70 años (cerca de 1 caso cada 10.000 personas).

Pacientes con síndromes de inmunodeficiencia o con enfermedades con anomalías cromosómicas (S. de Down, S. de Bloom, Anemia de Fanconi etc.) presentan una mayor incidencia en el desarrollo de una LMA.

CLINICA:

La mayoría de los pacientes comienzan sintiéndose mal. Se cansan con mayor facilidad, pueden tener falta de aire cuando están físicamente activos. Pueden verse pálidos a raíz de la anemia. Pueden notarse varios signos de hemorragia causados por un recuento muy bajo de plaquetas. Estos signos incluyen hematomas o moretones que ocurren sin razón o debido a una lesión menor, la apariencia de manchas del tamaño de la cabeza de un alfiler debajo de la piel, llamadas petequias, o pérdida de sangre prolongada en cortes pequeños. Pueden presentarse: fiebre moderada, encías hinchadas, frecuentes infecciones menores, tales como pústulas o llagas perianales, cicatrización lenta de las heridas, dolor de huesos o en las articulaciones.

La LMA-M3 suele cursar con un síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) con intensa hiperfibrinolisis.

En las LMA-M4 y M5 pueden aparecer "leucémides" dérmicas rosáceo-purpúricas (20-35% de los casos) e hipertrofia amigdalar o gingival.

Las células leucémicas pueden infiltrar cualquier órgano, pero raramente originan una disfunción significativa (hígado, bazo y ganglios linfáticos entre el 10-30% de los casos y SNC del 1-2% de los adultos y entre el 5-15% en niños son los más frecuentes).

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil

El mas amplio sistema de clasificación morfológica/ histoquímica de la leucemia mieloide aguda fue el desarrollado por el Grupo Franco-Estadounidense-Británico (FAB, por sus siglas en inglés). Este sistema clasifica la LMA en los siguiente subtipos principales:

Leucemia mieloblástica sin maduración (M1)

Las células de la médula ósea muestran cierta evidencia de diferenciación granulocítica, con un 3% o más de los blastos positivos a mieloperoxidasa o con una proporción variable de blastos conteniendo algunos gránulos azurófilos, bastones de Auer o ambos. No se observa maduración ulterior.

Leucemia mieloblástica con maduración (M2)

M2 se puede distinguir de M1 por la presencia de maduración en la etapa promielocítica o más allá de ella. A menudo, las células leucémicas tienen nucléolos y cantidades variables de citoplasma, generalmente con muchos gránulos azurófilos; las células que contienen bastones de Auer, casi siempre solas, son comunes. En M2, (al contrario de M1), pueden encontrarse mielocitos, metamielocitos y granulocitos maduros en proporciones variables. Frecuentemente, se asocia una desplazamiento cromosómica específica (8;21) con esta morfología.

Leucemia promielocítica (M3)

Las características de este trastorno son:

La gran mayoría de las células son promielocitos anormales, con un patrón característico de granulación intensa.
El núcleo varía enormemente en tamaño y forma y a menudo es reniforme o bilobulado.

La coagulación intravascular diseminada (CID) y t(15;17) casi invariablemente están asociados a la histología de M3.

Variante de M3 (M3V)

Una minoría de los pacientes con leucemia promielocítica aguda presenta gránulos múltiples que sólo pueden ser detectados por medio de microscopia electrónica. La coagulación intravascular diseminada y t(15;17) también se encuentran en dichos pacientes.

Leucemia mielomonocítica (M4)

Tanto la diferenciación granulocítica como la monocítica están presentes en proporciones variables en la médula ósea y en la sangre periférica. M4 se asemeja a M2 en todo respecto, excepto que la proporción de promonocitos y de monocitos excede el 20% de las células nucleadas en la médula ósea o la sangre periférica. Sin embargo, los promonocitos y promielocitos no son siempre fáciles de distinguir en las preparaciones de tinción de Romanowsky a menos que se lleven a cabo las reacciones citoquímicas específicas para monocitos.

M4E

Una variante de LMA M4 tiene un número variable (generalmente <10%) de eosinófilos morfológicamente anormales presentes en la médula ósea.

Se debe notar que la mayoría de dichos casos se relacionan con anormalidades en el cromosoma 16 y pueden asociarse a un mejor pronóstico general y una mayor propensión de complicación del sistema nervioso central.

Leucemia monocítica (M5)

Se presentan dos subtipos:

Mal diferenciado (monoblástico)caracterizado por blastos grandes con cromatina delicada en encaje y uno, u ocasionalmente hasta tres núcleos vesiculares prominentes grandes. El citoplasma es basofílico y voluminoso y a menudo muestra uno o más pseudópodos. Puede haber presencia de un porcentaje bajo de promonocitos.
Diferenciado: se caracteriza por monoblastos, promonocitos y monocitos, pero la proporción de monocitos en la sangre periférica es mayor que en la médula ósea, en la cual la célula predominante es el promonocito. Esta célula es similar al monoblasto pero tiene un núcleo grande con una apariencia cerebriforme; puede haber presencia de nucléolos, pero el citoplasma es menos basofílico, tiene apariencia de vidrio esmerilado grisáceo y a menudo se observan gránulos azurófilos finos esparcidos en toda la célula. Las infiltraciones en tejido extramedular, en particular de la piel y las encías, son muy comunes en pacientes con este subtipo morfológico.

Eritroleucemia (M6)

El componente eritropoyético generalmente excede el 50% de todas las células nucleadas en la médula ósea. Los eritroblastos muestran, en grado variable, características morfológicas raras, especialmente lobulación múltiple del núcleo con variación de tamaño de los lóbulos, núcleos múltiples, presencia de uno o más fragmentos nucleares, formaciones gigantes y características megaloblásticas. Las células granulopoyéticas muestran una mayor proporción de mieloblastos y promielocitos, y pueden observarse bastones de Auer. El porcentaje de mieloblastos y de promielocitos que acompañan estos cambios eritropoyéticos es variable, pero cuando es menos del 30% de todas las células nucleadas, se deberá considerar un diagnóstico alternativo tal como el síndrome mielodisplásico.

Leucemia megacarioblástica (M7)

Los blastos pueden asemejarse a megacariocitos inmaturos o pueden ser muy indiferenciados en morfología y pueden parecerse a los linfoblastos. Por definición, la tinción de los blastos resulta negativa a la mieloperoxidasa. El diagnóstico puede confirmarse mediante una demostración ultraestructural de peroxidasa de plaqueta o por medio del uso de anticuerpos dirigidos contra los antígenos de plaquetas.[7] A menudo, la leucemia M7 está acompañada por fibrosis intensa de la médula ósea. La leucemia M7 tiene una tasa de respuesta a la quimioterapia, menor que otros subtipos de LMA y las posibilidades de una remisión a largo plazo son escasas cuando se utiliza los enfoques de la quimioterapia estándar actual.

Otros subtipos en extremo infrecuentes de LMA incluyen la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

De cincuenta a 60% de los niños con LMA caben dentro de la clasificación de los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de80% de los niños menores de 2 años de edad con diagnóstico de LMA tiene unsubtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. Una excepción la constituye el subtipo M3 del FAB, en el cual la remisión y la curación se alcanzan en la mayoría de los niños con LMA con ácido retinoico todo-trans más quimioterapia.

LABORATORIO

Prácticamente siempre existe anemia y trombopenia en el hemograma, a veces con cifras extremas (anemia normocítica, normocrónica e hiporregenerativa).

Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan cifras leucocitarias con neutrófilos < 10 x 109 /L con hipolobulación, hiposegmentación u otras alteraciones displásicas.

Las células blásticas comprenden desde el 5 al 95% del total leucocitario y están presentes en el 80-85% de los pacientes, existiendo formas paucitoblásticas (Leucemia oligoblástica).

En el aspirado de médula ósea se observa una infiltración monomorfa celular, con "hiato leucémico" (sin diferenciación hacia estadios posteriores) que tiene diferente aspecto según la variedad citológica de LMA. Sus características específicas (bastones de Auer, astillas citoplásmicas, etc.), junto con la reactividad citoquímica y la aplicación de anticuerpos monoclonales, clasifican la LMA dentro de las diferentes variedades de la clasificación FAB.

La biopsia de médula ósea es complementaria al aspirado, ofrece una imagen amplia de toda la arquitectura y celularidad medular y está especialmente indicada en casos de aspirados pobres en grumo o "blancos" (médulas empaquetadas) o con sospecha de fibrosis medular (LMA-M7).

En la actualidad se encuentran alteraciones cromosómicas clonales en las células de médula ósea en el 70-85% de estos pacientes, sobre todo en los cromosomas 7 y 8.

Existen alteraciones bioquímicas inespecíficas consecuencia de la liberación de sustancias intracelulares de las propias células leucémicas o de la disfunción orgánica por infiltración leucémica (hiperuricemia, hipomagnesemia, hipo o hipercalcemia, aumentos LDH, aumentos de la lisocima, etc.).

EVALUACION HISTOQUIMICA

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del de la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda. Se pueden realizar tinciones histoquímicas especiales en los especimenes de biopsia de médula ósea de todos los niños con leucemia aguda a fin de confirmar el diagnóstico. Las tinciones más empleadas comprenden la mieloperoxidasa, el PAS, el negro B de Sudán y la esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permite diferenciar la LMA y de la LLA. El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos celulares de superficie de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el diagnóstico de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales"específicos según el linaje" que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto con una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje mixto o bifenotípicas o biclonales. Varias designaciones de racimo de las cuales en la actualidad se piensa que son relativamente específicas del linaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglucoproteína plaquetaria IIB/IIIA),CD15, CD11B, CD36 y antiglucoforina A. Los antígenos B-linfocíticos asociados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10% a 20% de las LMAs, pero la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática suelen estar ausentes; de manera parecida, los antígenos T-linfocíticos específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de las LMAs. La expresión de antígenos linfoides asociados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado pronóstico.

La inmunofenotipificación también puede ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR puede ayudar a identificarla LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LMAs pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se ha observado que los casos de LPA en los cuales esta presente el PML-RARalpha expresan CD34/CD15 y demuestran un patrón heterogéneo de expresión de CD13. La determinación de la presencia de expresión de glucoproteína Ib, glucoproteína IIB/IIIa o antígeno del Factor VIII es de ayuda para hacer el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina ayuda a hacer el diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).

El análisis citogenético proporciona una de las más sólidas evidencias pronósticas disponibles, prediciendo así resultados tanto de la inducción de remisión como la terapia posremisión. Las anormalidades citogenéticas que indican un pronóstico bueno son la t(8;21), inv(16) y t(15;17). La citogenética normal presagia una LMA de riesgo regular. Los pacientes con LMA que se caracteriza por deleciones de los brazos largos o monosomías de cromosomas 5 ó 7; por desplazamientos o inversiones de cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anormalidades de cromosoma 11q23 tienen pronósticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos subgrupos citogenéticos vaticinan el resultado clínico en pacientes de edad avanzada con LMA al igual en pacientes jóvenes. Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) pueden ser detectados por reacción en cadena de polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés), la cual indicará la presencia de estas alteraciones genéticas en algunos pacientes en quienes la citogenética estándar era técnicamente inadecuada. RT-PCR no parece identificar un número significativo de pacientes con genes de fusión de riesgo favorables con citogenética normal. Las anormalidades del gen MLL (cromosoma 11q23) también se puede detectar usando RT-PCR y se pueden detectar en algunos casos de leucemia con citogenética normal. Estas técnicas moleculares de diagnóstico no están disponibles fácilmente.

TRATAMIENTO

Los adelantos en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos (LMA; también llamada leucemia no linfocítica aguda o LNLA) han dado lugar a tasas de remisión completa sustancialmente mejores. Las leucemias que expresan el antígeno CD34 de células progenitoras y/o la P-glicoproteína (producto de gen MDR1) tienen un resultado inferior. La expresión de la oncoproteína bcl-2, la cual inhibe la muerte celular programada, ha demostrado predecir una supervivencia precaria.

El tratamiento deberá ser lo suficientemente agresivo para lograr una remisión completa ya que la remisión parcial no ofrece beneficios substanciales de supervivencia. Aproximadamente 60%-70% de los adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) se puede esperar que logren un estado de remisión completa después de la apropiada terapia de inducción. Puede esperarse que más del 15% de los adultos con LMA sobrevivirán 3 ó más años y es posible que se curen. Las tasas de remisión de LMA en adultos están inversamente relacionadas con la edad, con una tasa esperada de remisión mayor de 65% para los pacientes menores de 60 años de edad. Existen datos que sugieren que una vez que se logra, la duración de la remisión puede ser más corta entre los pacientes de edad más avanzada. Parece que la mayor morbilidad y mortalidad durante la inducción está directamente relacionada con la edad. Otros factores pronósticos adversos son la complicación del sistema nervioso central con leucemia, infección sistémica al momento del diagnóstico, recuento elevado de leucocitos (>100,000 por milímetro cúbico), LMA inducida por tratamiento y una historia de síndrome mielodisplásico.

1. TERAPIA DE SOPORTE

Mantener la hemoglobina por encima de 9-10gr/dl mediante concentrados de hematíes y las plaquetas por encima de 20x 109 /l mediante concentrados de plaquetas o tromboféresis de donantes.
Administrar plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitados para el tratamiento de la CID.
Realizar profilaxis antiinfecciosa con quinolonas orales.
En el caso de aparición de fiebre y tras la toma de los diversos cultivos, administrar tratamiento antibiótico empírico con asociaciones de antibióticos de amplio espectro a dosis máximas por vía endovenosa y mantener al paciente con medidas de aislamiento.
Administrar granulocitos procedentes de aféresis en sepsis documentadas que no responden al tratamiento antibiótico.
Prevenir la nefropatía úrica con la hiperhidratación, alcalinización urinaria y Alopurinol; las náuseas con los antieméticos actuales y realizar protección gástrica.
Paliar el dolor si se presenta, con las pautas analgésicas convencionales.
Es necesario un soporte psicológico adecuado, no sólo en la crisis emocional inicial, sino también a medida que las expectativas de vida se prolongan.

2. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La quimioterapia citotóxica se basa en el concepto de que la médula contiene dos poblaciones competitivas de células (leucémicas y normales) y que, para que se logre la recuperación de la hemopoyesis normal, se necesita la supresión profunda de las células leucémicas hasta que no se detecten morfológicamente en los aspirados y/o biopsias medulares.
Recordar que, al contrario que en las leucemias agudas linfoblásticas (LAL), las drogas citotóxicas utilizadas en las LMA son menos selectivas para la población leucémica, lo que unido a la escasa reserva medular y a la mayor edad de los pacientes, determina una intensa mielosupresión.
El tratamiento por lo común se inicia con dos o más fármacos que incluyan una Antraciclina o un antibiótico antraquinónico y el Arabinósido de Citosina.
El Ácido Transretinoico logra un 80% de remisiones completas en pacientes afectos de LMA-M3, mediante un proceso de diferenciación "in vivo" de las células leucémicas.
Los candidatos al Transplante de Médula Ósea (TMO) alógena deben de ser transfundidos con productos hemáticos.
Una vez conseguida la remisión y para evitar la recaída (menos de 6 meses en evolución natural) es preciso continuar con un tratamiento de post-remisión (consolidación) o incluir al paciente en programa de TMO autólogo (TAMO), alogénico (si existe donante HLA compatible) o autólogo por cultivos celulares de sangre periférica (TASP), siempre que cumpla los criterios de indicación del TMO.
Actualmente se consiguen tasas de remisión cercanas al 80-90% en niños, 70% en adultos jóvenes, 50% en personas de edad intermedia y 25% en los ancianos. La media de supervivencia es de aproximadamente 12 m. Si se logra remisión, 25% vivirán alrededor de 2 años y un 10% alrededor de 5 años. Actualmente con el TMO en primera remisión completa se logran porcentajes de supervivencia libre de enfermedad a los 4 años de entre 30 y el 50%, según sea autólogo o alogénico.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Muchos de los avances en la supervivencia de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se han logrado con el uso de nuevos tratamientos que han intentado mejorar los mejores tratamientos disponibles. La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente. El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la enfermedad de la médula ósea y del resto del organismo. El tratamiento del sistema nervioso central, usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya de forma directa ala mejora de la supervivencia.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases:

1) Inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación/intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva con o sin trasplante de médula ósea. Por ejemplo, en el actual estudio nacional de los Estados Unidos (CCG-2961)se usa el tratamiento de inducción seguido de dos cursos de quimioterapia, uno de los cuales se hace con citarabina en altas dosis. Un régimen pediátrico de LMA desarrollado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido promulga el uso de tres o cuatro cursos de quimioterapia luego del curso inicial de quimioterapia de inducción de remisión.

El tratamiento de mantenimiento no hace parte de la mayoría de los protocolos pediàtricos de LMA con la excepción de los protocolos del grupo de Berlín-Francfort-Munster (BFM). En niños con LMA que han recibido tratamientos radicales, el tratamiento de mantenimiento no parece tener valor. El tratamiento de la LMA suele asociarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada y otras complicaciones. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF, por sus siglas en inglés) con la intención de reducir la toxicidad asociada con la mielosupresión acusada pero no tiene influencia sobre el resultado último. Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos, pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.

A causa de la intensidad del tratamiento que se instaura en los niños con LMA, estos deben estar bajo el cuidado de especialistas en oncología pediátrica y recibir el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte. En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia en los niños tratados por LMA ha venido creciendo también la conciencia sobre las secuelas de largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, incluido el uso de las antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se sugiere practicar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al trasplante de médula ósea incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea y aparición de cataratas.

TERAPIA DE INDUCCION

Los protocolos pediàtricos contemporáneos eficaces de la LMA se acompañan de tasas de remisión completa de 75% a 90%. De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la mitad muere de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (excepción hecha de la variante M3 LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una acusada mielosupresión, la morbilidad y la mortalidad causadas por la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción pueden ser significativas.

Los dos fármacos más eficaces que se emplean para alcanzar la remisión en los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros agentes como etopósido o tioguanina. Por ejemplo, el régimen CCG DCTER utiliza citarabina, daunorubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina y se da en dos tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días. El grupo alemán de Berlín, Francfort y Munster (BFM) ha estudiado la citarabina y la daunorrubicina más etopósido (ADE) administrados en 8 días, y el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC, por sus siglas en inglés) ha estudiado un régimen similar de ADE administrado durante 10 días. El MRC también ha estudiado la citarabina y la daunorrubicina dadas con tioguanina (DAT). En un estudio aleatorio en el cual se incluyeron niños y adultos y se comparó bien sea el etopósido o la tioguanina dados con citarabina y daunorrubicina no se demostró diferencia alguna entre los brazos de tioguanina y etopósido en cuanto a la tasa de remisión o la supervivencia libre de enfermedad.

La antraciclina que más se ha usado en los regímenes de inducción en niños con LMA es la daunorubicina, aunque también se ha empleado la idarubicina. En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico de LMA en el cual se comparó la daunorubicina con la idarubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia que favoreció a la idarrubicina, pero el pequeño beneficio de ésta en términos de la tasa de remisión y la supervivencia sin complicaciones no fue estadísticamente significativo. De manera similar, estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado evidencias claras de que la idarrubicina sea màs eficaz que la daunorrubicina. En ausencia de datos convincentes respecto a que otra antraciclina produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA.

La intensidad de tratamiento de inducción influye sobre el resultado global de la terapia. El estudio CCG 2891 demostró que el tratamiento de inducción intensivo en tiempo (cursos de 4 días de tratamiento separados por intervalos de sólo 6 días) dio lugar a una mejor supervivencia sin complicaciones que el tratamiento de inducción de tiempo estándar (cursos de 4 días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas). El grupo MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a 10 días. Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de citarabina en dosis altas. Mientras que los estudios en adultos de edad mediana sugieren que la intensificación del tratamiento de inducción con citarabina en dosis alta (2-3 gm/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de la citarabina en dosis estándar, no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños (con una dosis de citarabina de 1 gm/m2 administrada dos veces al día durante 7 días combinada con daunorrubicina y tioguanina).

No se han realizado estudios aleatorios para evaluar el efecto de los factores decrecimiento hematopoyéticos durante el tratamiento de inducción en pacientes pediátricos con LMA, por lo que los posibles beneficios de estos agentes en los niños con LMA tienen que extrapolarse de las experiencias obtenidas en adultos. El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de inducción en la LMA se ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo con el propósito de reducir la toxicidad que se asocia con la mielosupresión prolongada. El tratamiento con factores hematopoyéticos de crecimiento suele comenzar al cabo de uno o dos días de terminada la terapia citotóxica y se continúa hasta la recuperación de los granulocitos. Se ha observado una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF. La mayoría, pero no todos, de los estudios aleatorios mostró reducciones estadísticamente significativas en la duración de la hospitalización y el uso de antibióticos en pacientes que recibieron factores de crecimiento hematopoyéticos. No obstante, rara vez se han observado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la supervivencia general.

Esta es la fase inicial del tratamiento específico. En la mayoría de los casos un antibiótico de antraciclina (p. ej.: daunorubicina, doxorubicina o idarubicina) se combina con citarabine (o citosin arabinosido, Ara-C). Ambos fármacos interactúan de manera diferente para evitar la síntesis del ADN en las células leucémicas, deteniendo su crecimiento y conduciendo a su destrucción. Un antibiótico llamado antraciclina se administra, generalmente, durante los primeros tres días de tratamiento. La citarabina se comienza al mismo tiempo pero se administra durante siete a 10 días de tratamiento. Ambas drogas se disuelven en líquidos y se inyectan en una vena.

El objetivo de la terapia por inducción es liberar a la sangre y a la médula ósea de blastos leucémicos visibles. Si los blastos aún son evidentes, puede ser necesario un segundo tratamiento de quimioterapia para limpiar la médula. Generalmente se usan las mismas drogas para cada tratamiento.

Cuando la quimioterapia es efectiva, se eliminan de la médula ósea tanto las células sanguíneas desarrolladas como las células leucémicas, lo que resulta en una grave deficiencia de glóbulos rojos (anemia), fagocitos (neutropenia y monocitopenia) y plaquetas (trombocitopenia) en la sangre. Puede ser necesaria la transfusión de glóbulos rojos y, frecuentemente, de plaquetas. La deficiencia de fagocitos (células que "comen" microbios) permite que las bacterias y los hongos, normalmente presentes en la piel, la nariz, la boca y el intestino grueso (colon), o transferidas desde otra persona o desde el medio ambiente, produzcan infecciones durante este período. Debido a esto, a menudo se necesita una terapia con antibióticos.

En la mayoría de los pacientes, después de varias semanas se reanuda la producción de células sanguíneas normales y dejan de ser necesarias la transfusión de células y los antibióticos. Los recuentos de células sanguíneas gradualmente regresan a la normalidad, con lo que se vuelve a un estado de bienestar y no se detectan células leucémicas en la sangre ni en la médula ósea. Esto se llama remisión. En este estado, las células leucémicas residuales están inactivas. No interfieren con el desarrollo normal de las células pero sí tienen el potencial de volver a crecer y producir lo que se llama recidiva de la leucemia. Por esta razón, generalmente se recomienda administrar terapia adicional en forma de quimioterapia con o sin infusión de células progenitoras autologas o el trasplante de células progenitoras alogénicas.

Una excepción a esta modalidad es el tratamiento del subtipo promielocítico agudo de leucemia mieloide aguda. En este subtipo, las células que se acumulan en la médula ósea pueden ser identificadas como promielocitos, el siguiente paso en la formación de la célula sanguínea después del mieloblasto. Una característica de esta forma de leucemia mieloide aguda, es que las células leucémicas están estancadas en esta etapa de su desarrollo. Un derivado de la vitamina A, el ácido retinoico, se administra antes de la quimioterapia. El ácido retinoico es capaz de inducir a los promielocitos leucémicos a desarrollarse en células maduras (neutrófilos). Reduce marcadamente la concentración de blastos leucémicos en la médula ósea y con frecuencia se produce la remisión. Para que la remisión sea duradera, se debe continuar con quimioterapia. Pero el ácido retinoico a menudo minimiza los efectos secundarios de la quimioterapia porque los recuentos de células sanguíneas pueden mejorar y el número de células leucémicas primitivas disminuye al iniciarse la quimioterapia.

TERAPIA POST REMISION

Luego del tratamiento de inducción de remisión, la remisión en niños y adolescentes con LMA se define así: recuentos de sangre periférica (recuento de leucocitos y recuento de plaquetas) que se elevan hacia la normalidad, una médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal con menos de 5% de blastos sin signos y síntomas clínicos de la enfermedad, incluidos los del sistema nervioso central y los de otras localizaciones extramedulares. Lograr una médula hipoplàsica suele ser el primer paso en la obtención de la remisión de esta enfermedad, excepción hecha de la M3 (leucemia promielocítica aguda o LPA); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplàsica antes de lograr la remisión en la LProA. Adicionalmente, la recuperación precoz de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la correlación con los recuentos sanguíneos y el cuadro clínico (quizás también con la citogenética medular) para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en esta enfermedad. Si los hallazgos estàn en duda, deberá repetirse el aspirado de médula ósea en aproximadamente una semana.

Se ha administrado tratamiento, y el número de glóbulos blancos y otros glóbulos en la sangre y en la médula ósea es normal. No hay signos ni síntomas de leucemia.

Los tratamientos más comunes son la quimioterapia sistémica, los ensayos clínicos donde se evalúan nuevos medicamentos quimioterapéuticos y nuevas formas de administrarlos, y las pruebas clínicas que evalúan el trasplante de médula ósea o de células madre periféricas

Opciones de tratamiento de terapia de inducción para remisión:

Uno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia de combinación:

terapia de inducción con dosis intensivas a base de citarabina.
citarabina + daunorrubicina.
citarabina + idarrubicina.
citarabina + daunorrubicina + tioguanina.
mitoxantrona + etopósido.

Tratamiento para leucemia del sistema nervioso central, si está presente:

citarabina o metotrexato intratecales.

Pruebas clínicas.

Uno de los principales desafíos en el tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o con trasplante de médula ósea. En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza la remisión, porque sólo un pequeño subgrupo tiene un donante familiar pareado. Este tratamiento se hace con los fármacos que se usaron en la inducción y suele incluir citarabina en dosis altas. Los estudios en adultos con LMA han demostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis altas mejora los resultados en comparación con la consolidación que se alcanza con un régimen de citarabina en dosis estándar. En niños no se han realizado estudios aleatorios para evaluar la contribución de la citarabina en dosis altas al tratamiento posterior a la remisión, pero los estudios en que se han empleado controles históricos sugieren que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis altas mejora los resultados en comparación con lo observado en tratamientos de consolidación menos intensivos.

El trasplante de médula ósea alogénica resulta en la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (trasplante de médula ósea singénico). Esto ha llevado al concepto de un efecto inmunológico de injerto versus leucemia, similar a (y relacionado con) enfermedad de injerto versus huésped. La mejoría en la ausencia de recidiva utilizando trasplante de médula ósea alogénica como terapia primaria posterior a la remisión es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto versus huésped, la enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en las que se usan trasplantes alogénicos en la primera remisión completa han oscilado entre 45% y 60%. El uso de trasplante de médula ósea alogénica como terapia posterior a la remisión primaria está limitado por la necesidad de un hermano donante con el mismo antígeno de grupo leucocitario humano A (HLA) y por el incremento en la mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica de los pacientes que son mayores de 50 años de edad. La mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica en el que se usa un hermano donante con el mismo HLA oscila entre 20% y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo HLA pero sin ningún parentesco en los trasplantes de médula ósea alogénica está siendo evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de supervivencia libre de enfermedad de menos de 35%. Un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de consolidación no lleva a un mejoramiento en cuanto a la supervivencia libre de enfermedades o la supervivencia en general en aquellos pacientes en su primera remisión sometidos a transplante alogénico de médula ósea de un hermano(a) con HLA idéntico.

El trasplante de médula ósea autóloga ha dado como resultado tasas de supervivencia libre de enfermedad de entre 35% y 50% entre pacientes con LMA en primera remisión. El trasplante de médula ósea autóloga también ha curado una proporción menor de pacientes en segunda remisión. Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes de sangre periférica o de médula autóloga oscilan entre 10% y 20%. Entre las controversias que aún existen se encuentran la programación óptima de trasplante de células troncales autólogas, si éste deberá ser precedido de quimioterapia de consolidación, y la función de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal como 4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC), o mas fosfamida o anticuerpos monoclonales, tales como anti-CD33. Las médulas purgadas han demostrado una recuperación hematopoyética retrasada; sin embargo, la mayoría de estudios que usan injertos de médula no purgados han incluido varios ciclos de quimioterapia de consolidación y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de leucemia.

En un estudio prospectivo de pacientes con LMA en primera remisión, los investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes con un curso de terapia de consolidación con altas dosis de citarabina, seguida de un transplante antólogo de medula ósea no purgado después de una terapia preparatoria de irradiación total del cuerpo, de etoposido y de ciclofosfamida. En un análisis de un intento de tratar , la sobre vivencia libre de enfermedad actuarial fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de terapia de consolidación con altas dosis de citarabina o de transplantes antólogos no purgados.

Un ensayo clínico aleatorio por el Eastern Cooperative Oncology Group y el Southwest Oncology Group compararon el transplante antólogo de medula ósea usando medula ósea purgada 4 HC con terapia de consolidación con altas dosis de citarabina. No se observó ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina, transplante de médula ósea autóloga, o desplazamiento de médula ósea alogénica; sin embargo, la supervivencia general fue superior en aquellos pacientes que se trataron con citarabina en comparación a aquellos que recibieron transplante de médula ósea.

Una prueba aleatoria ha comparado el uso de trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión completa con quimioterapia de consolidación, siendo el segundo grupo elegible para trasplante de médula ósea autóloga en segunda remisión completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente. Dos pruebas aleatorias en LMA pediátrica no han mostrado ninguna ventaja en el trasplante autólogo después de terapia preparatoria de busulfán/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con quimioterapia de consolidación incluyendo dosis elevadas de citarabina. Una prueba aleatoria adicional de trasplante de médula ósea autóloga versus quimioterapia de consolidación intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea no purgada, tampoco mostró ninguna ventaja a recibir un trasplante de médula ósea autóloga en la primera remisión. Es posible que algunos subconjuntos de LMA puedan beneficiarse específicamente de un trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante de médula ósea alogénica o autóloga en primera remisión y cuyo análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico estaba disponible, los pacientes con citogenética de riesgo precario (anormalidades en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidia) tuvieron resultados menos favorables después de un trasplante de médula ósea alogénica que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo precario fue del 20% aproximadamente.

Según un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorio ECOG/SWOG de terapia posremisión se indicó que en aquellos pacientes con citogenéticas desfavorables, el desplazamiento de médula ósea alogéneica estuvo asociado con un riesgo de muerte de mejoría relativo; mientras que en el grupo citogenético favorable, el desplazamiento autóloga fue superior. Estos informes fueron basados en análisis de pequeño subconjuntos de pacientes y no resultaron significativos estadísticamente. Aunque se ha informado de la aparición de síndromes mielodisplásticos secundarios después de trasplantes de médula ósea autóloga, el desarrollo de nuevas anormalidades citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparición de síndromes mielodisplásticos secundarios o de LMA.

Debido a que el trasplante de médula ósea puede curar cerca de 30% de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores sugirieron que el trasplante de médula ósea alogénica puede ser reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva son curados. Sin embargo, la información clínica y citogenética pueden definir algunos subconjuntos de pacientes con pronósticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia de consolidación. Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16) asociado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) asociada con LMA M3. Entre los factores de riesgo precario se encuentran la deleción de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un desorden hematológico antecedente. Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curación razonable con consolidación intensiva, y puede ser razonable el postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de consolidación; y el trasplante de médula ósea alogénica en primera remisión completa es una opción razonable para los pacientes con un hermano donante con HLA idéntico. Sin embargo, aun con el transplante alogénico de células madres, el resultado para aquellos pacientes de alto riesgo es precario (5 años de supervivencia libre de enfermedad de 8% a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia). La eficacia del trasplante de células troncales autólogas en el grupo de riesgo precario no se ha reportado hasta la fecha pero es el sujeto de pruebas clínicas activas. Los pacientes con citogenéticas normales se encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo a una prueba clínica.

La cinética rápida de injerto de las células progenitoras de la sangre periférica demostrada en pruebas de terapia con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales ha llevado al interés en el uso alternativo de células progenitoras de sangre periférica autólogas y alogénicas como rescate para la terapia mieloablativa para el tratamiento de LMA. Una prueba piloto del uso de trasplante autólogo con células progenitoras de sangre periférica no purgadas en primera remisión presentó una supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 35%; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes. Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o trasplante de médula ósea autóloga y sugiere que el uso de células progenitoras de sangre periférica sea limitado a pruebas clínicas. De manera similar, el trasplante de células progenitoras de sangre periférica se encuentra en evaluación. Existe alguna evidencia de que esta modalidad puede tener un riesgo alto de enfermedad crónica de tejido versus huésped, y por lo tanto también deberá ser restringida a pruebas clínicas.

El uso del trasplante de médula ósea en la primera remisión se ha venido evaluando desde finales de los años setenta. Estudios prospectivos recientes de trasplante en niños con LMA sugieren que más de 60% a 70% de los niños que tienen donantes pareados disponibles y que se someten a trasplante alogénico de médula ósea durante su primera remisión experimentan remisiones de largo plazo. Los estudios prospectivos de trasplante alogénico comparado con quimioterapia y/o trasplante autólogo han demostrado resultados superiores en pacientes que se asignaron a trasplante alogénico con base en la disponibilidad de un donante familiar 6/6 ó 5/6. En el estudio MRC la diferencia (70% frente a 60%) no alcanzó significancia estadística pero los números de pacientes enrolados no le confirieron al estudio poder suficiente para demostrar esta diferencia. Varios estudios clínicos grandes de grupos comparativos de niños con LMA no han logrado demostrar la existencia de beneficios para el trasplante de médula ósea por encima de la quimioterapia intensiva.

Han surgido dos enfoques para el uso de trasplante alogénico de médula ósea en la primera remisión. En el primero, los pacientes que tienen características pronósticas favorables en el momento del diagnóstico sólo se someten a trasplante si tienen una recaída. El grupo de Berlín-Francfort-Munster (BFM) emplea una combinación de respuesta medular al día 15 (<5% blastos), subtipo FAB (M1 y M2con bastones de Auer, M3 o M4Eo) para definir un grupo de buen riesgo. De manera parecida, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) ha identificado un grupo de pacientes de buen riesgo con una supervivencia a 7 años de 78%. Los pacientes de este grupo incluyen aquellos que tienen t(8;21),t(15;17), FAB M3, inv 16. Esto muy probablemente identifica un grupo equivalente de pacientes incluidos en el grupo de riesgo estándar del BFM. El segundo enfoque es ofrecer trasplante alogénico de médula ósea a todos los pacientes que tienen un donante apropiado. Los estudios actuales del Grupo Oncológico Infantil (COG) asignan a todos los pacientes que tienen donantes familiares pareados apropiados a trasplante de médula ósea. Es de anotarse que los pacientes con síndrome de Down, LPA y FAB M3 o t(15;17) se tratan en un protocolo separado. No se ha establecido el papel que desempeñan los trasplantes de donantes alternativos (médula de una persona no emparentada o sangre de cordón) en la primera remisión.

Si bien la quimioterapia de mantenimiento se ha incorporado al tratamiento de la LMA pediátrica y sigue en uso en los estudios del grupo de BFM, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posterior a la remisión prolongue de forma significativa la duración de la misma.

Debido a que las células leucémicas residuales que no pueden detectarse en la sangre ni en la médula permanecen allí después de la remisión, el tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda requiere terapia intensiva adicional una vez lograda la remisión. No existe consenso respecto a cuál es la modalidad óptima, en parte debido a los factores individuales tales como la edad del paciente, la capacidad de tolerar el tratamiento intensivo, los hallazgos citogenéticos, la disponibilidad de un donante de células progenitoras y otros que pueden influir sobre la modalidad utilizada. Si se emplea la quimioterapia, los mejores resultados se logran aplicando un tratamiento intensivo. Actualmente se emplea el tratamiento que consiste en inyectar altas dosis de citarabina por vía intravenosa al poco tiempo de ocurrida la remisión.

Recurrente/refractaria

Aun a pesar de la inducción de una segunda remisión en cerca de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a los empleados en el primer tratamiento de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recurrente o progresiva suele ser malo. Aproximadamente 50 a 60% de las recaídas se presentan dentro del primer año que sigue al diagnóstico y la gran mayoría se presenta dentro de los primeros cuatro años después de hecho el diagnóstico. La vasta mayoría de las recaídas se presenta en la médula ósea, siendo bastante infrecuente la del SNC. La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la posibilidad de lograr una segunda: los niños cuya primera remisión dura menos de un año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que las de los niños cuya primera remisión dura más de un año (<50% frente a 70-80%, respectivamente). La supervivencia en los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (de alrededor de 10%) que la de los niños cuya primera remisión sobrepasa el año (cerca de 40%).

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción de remisión en niños con LMA recurrente por lo general han incluido citarabina en dosis altas administrada en combinación con otros agentes, incluidas mitoxantrona, fludarabina mas idarubicina y L-asparaginasa. Los regímenes de citarabina en dosis estándar que se han empleado en el estudio MRC AML 10 en niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina mas daunorubicina o bien etopósido o bientioguanina) han redundado en tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes de citarabina en dosis altas.

En el caso de los niños con leucemia promielocítica aguda recurrente (LPA), debe considerarse el uso de trióxido de arsénico o regímenes que incluyen àcido retinoico todo-trans, dependiendo del tratamiento que se haya dado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un agente activo en pacientes que tienen LPA recurrente, de los cuales 70 a 90% alcanzan la remisión luego del tratamiento con este agente. La información existente sobre el uso de trióxido de arsénico en niños es limitada, aunque los informes publicados hablan de que los niños con LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar ala de los adultos. Dado que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo Q-T que puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes), es esencial vigilar estrechamente los electrolitos en los pacientes que reciben este agente y mantener los valores de potasio y de magnesio en la parte media del rango normal.

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Suele emplearse la quimioterapia de consolidación seguida de trasplante de células madre, aunque no hay datos definitivos sobre la contribución de estas modalidades a la curación a largo plazo en los niños con LMA recurrente. Hay que considerar los estudios clínicos que incluyen nuevos agentes quimioterapéuticos o biológicos o novedosos programas alternativos de trasplante de médula ósea(autólogo, con donante no familiar pareado o no pareado, de sangre del cordón).

Enfermedad recurrente significa que la leucemia ha vuelto a aparecer después de haber pasado a remisión. Enfermedad refractaria significa que la leucemia no ha pasado a remisión después de haber sido tratada.

Existe una gran variedad de agentes con actividad en LMA recurrente. Un estudio con mitoxantrone y citarabina tuvo éxito en 50%-60% de los pacientes que experimentaron recaída después de haber logrado una remisión completa. Otros estudios que emplean idarrubicina y citarabina o etopósido y ciclofosfamida en dosis elevadas informaron resultados similares.

Se ha informado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un índice de respuesta de 30% en pacientes con recaída de LMA que expresa CD33. Esto incluyó un 16% de los pacientes que alcanzaron respuestas completas y 13% que alcanzaron un CRp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio. CRp se refiere a de blastos leucémicos precedentes de la médula, con una recuperación adecuada de mieloide y eritroide pero con una recuperación incompleta de plaquetas (aunque se requirió de la independencia de transfusión de plaquetas por lo menos por una semana). No esta claro si la recuperación inadecuada de plaquetas se debe a los efectos secundarios de megakariocitos del gemtuzumab o a la leucemia residual subclínica. Se desconoce los resultados a largo plazo de los pacientes que alcanzaron CRp seguido de gemtuzumab. El gemtuzumab ocasiona una aplasia profunda de la médula ósea similar a la quimioterapia de inducción para tratar la leucemia y tiene también efectos hepáticos tóxicos substanciales, que incluye la enfermedad venooclusiva hepática. El inhibidor de R115777 farnesiltransferasa, mostró un 32% de tasa de respuesta en un estudio de fase I que se llevó acabo en pacientes con leucemia aguda de recaída refractaria (2 respuestas completas y 6 respuestas parciales en 24 pacientes que se trataron) y que han entrado a ensayos de fase II.

El tratamiento agresivo de un subconjunto de pacientes con recidiva pudo haber incrementado la supervivencia libre de enfermedad; sin embargo, se piensa que la curación para los pacientes después de una recidiva se logra más comúnmente usando trasplante de médula ósea. Un estudio retrospectivo del International Bone Marrow Transplant Registry comparó a adultos menores de 50 años de edad con LMA en segunda remisión completa que recibieron trasplantes de hermanos con el mismo HLA versus una variedad de enfoques de consolidación. Los enfoques quimioterapéuticos fueron heterogéneos; algunos pacientes no recibieron terapia de consolidación. Los regímenes de trasplante fueron similarmente diversos. La supervivencia libre de leucemia pareció ser superior para los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea en dos grupos: Pacientes mayores de 30 años de edad cuya primera remisión fue de menos de un año; y pacientes menores de 30 años de edad cuya primera remisión fue más larga de un año.

El trasplante de médula ósea alogénica en primera recidiva temprana o en segunda remisión completa proporciona una tasa en la supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente 30%. Por lo tanto, algunos investigadores abogan por el trasplante de médula ósea alogénica en una primera recidiva temprana para evitar la toxicidad de quimioterapia de re-inducción. El trasplante de médula ósea alogénica puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no logra entrar en remisión con quimioterapia intensiva. El trasplante de médula ósea autóloga es una opción razonable para los pacientes en segunda remisión completa, ofreciendo una supervivencia libre de enfermedad que puede ser comparable al autoinjerto en la primera remisión completa.

El trióxido arsénico, un agente con propiedades tanto de diferenciación como de inducción de apoptosis contra las células leucémicas promielocíticas agudas, tiene un alto índice de inducción exitoso de remisión en pacientes con un relapso de la leucemia promielocítica aguda (APL). Se ha informado sobre remisiones clínicas completas realizadas en 85% de los pacientes inducidos con trióxido arsénico, con un tiempo medio hacia una remisión clínica total de 59 días. Un ochenta y seis porciento de los pacientes evaluables resultaron negativos a la presencia de PML-RAR-alfa después de la inducción o consolidación con trióxido arsénico. La supervivencia actuarial libre de recaída en 18 meses fue de 56%. La inducción con trióxido arsénico podría complicarse por el síndrome de diferenciación APL (idéntico al síndrome de ATRA), la prolongación del intervalo QT y la neuropatía.

Están en progreso estudios que exploran la utilidad del trasplante de médula ósea autóloga en primera recidiva temprana. Se debe considerar dar dosis bajas de radioterapia paliativa en pacientes sintomáticos con recurrencias localizadas en o fuera del sistema nervioso central.

La mayoría de las drogas para la leucemia interactúan con el material genético de las células (el ADN o ácido desoxirribonucleico).

Antibióticos antitumorales

Estos fármacos interactúan directamente con el ADN en el núcleo de las células, interfiriendo con la supervivencia de las células.

daunorubicina (daunomicina, rubidomicina, Cerabidine)
doxorubicina (Adriamycin, Rubrex)
mitoxantrone (Novantrone)
idaurbicina (Idamycin)

Antimetabolitos

Son sustancias químicas muy similares a los componentes naturales del ADN o del ARN, pero son lo suficientemente distintos de la sustancia química natural. Cuando la sustituyen, bloquean la capacidad de la célula para formar ADN o ARN, lo que impide que la célula crezca.

5-azacitidina (Mylosar)
citarabina (citosina arabinosida, Ara-C, Cytosar)
2-clorodesoxiadenosina (Cladribine)
fludarabina (Fludara)
6-mercaptopurina (Purithenol)
metotrexato (Mexate)
6-thioguanina (Thioguanine)

Inhibidores de las enzimas reparadoras del ADN

Estas drogas actúan sobre ciertas proteínas (enzimas) que ayudan a reparar las lesiones ocurridas al ADN. Estas drogas impiden que las enzimas actúen y hacen que el ADN sea más vulnerable a las lesiones.

etoposido (VP-16, VePesid)
teniposido (VM-26, Vumon)
topotecan (Hycamptamine)

Inhibidores de la síntesis del ADN

La droga reacciona con el ADN para alterarlo químicamente e impedir el crecimiento celular.

carboplatina (Paraplatin)

PACIENTES MAYORES

La leucemia mieloide aguda ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada. Al menos la mitad de los pacientes son mayores de 65 años cuando se presenta la enfermedad. A esta altura puede haber otros problemas de salud tales como enfermedad cardiaca, pulmonar, diabetes mellitus u otros. La intensidad del tratamiento exige tener en cuenta estos factores, y las drogas, las dosis y la frecuencia de tratamiento se determinan a nivel individual teniendo en cuenta las características de la leucemia, la salud del paciente y la tolerancia anticipada del paciente a la terapia.

EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO

La leucemia mieloide aguda disminuye la producción de células sanguíneas normales pero sus niveles disminuyen aún más como consecuencia de la quimioterapia. La intensidad de la quimioterapia necesaria para destruir un número suficiente de células leucémicas como para permitir la remisión hace que disminuyan aún más los glóbulos rojos, los neutrófilos y monocitos y las plaquetas. Esto puede dar como resultado una anemia grave, el riesgo de hemorragia como consecuencia de un recuento bajo de plaquetas y una gran posibilidad de infección. Generalmente las transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos son efectivas para proveer cantidades suficientes de estas células hasta que, unas semanas después, sean visibles los efectos benéficos del tratamiento y los recuentos de células sanguíneas regresen a lo normal. Se usa la terapia con antibióticos cuando se desarrollan los primeros signos de infección.

Un aumento de la temperatura o escalofríos pueden ser los únicos signos de infección en un paciente con una concentración muy pobre de glóbulos blancos. En este caso, una tos persistente, sensibilidad en zonas con tendencia a infectarse como el área que rodea el ano o los senos faciales, dolor de garganta, dolor al orinar o heces flojas frecuentes, también pueden ser signos de infección. Es importante tomar medidas para reducir el riesgo de infección: las visitas y el personal médico deben lavarse las manos concienzudamente, así como lograr la asepsia de los puntos de inserción de catéteres. También es importante cuidar las encías (punto de acumulación bacteriana), como medida para prevenir las infecciones.

El uso de factores de crecimiento de las células sanguíneas, que estimulan la producción de fagocitos, puede acortar el período durante el cual el recuento de glóbulos blancos es bajo. Los que se usan con mayor frecuencia son el factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF).

La quimioterapia afecta tejidos que requieren un alto índice de multiplicación celular (división celular) para seguir funcionando. Estos tejidos son la mucosa de la boca, la mucosa intestinal, la piel y los folículos pilosos. Esto explica por qué las úlceras bucales, la diarrea y la pérdida del cabello son comunes después de la quimioterapia. También pueden ocurrir erupciones cutáneas no específicas. Otro efecto desagradable de la quimioterapia son las náuseas y los vómitos. Las causas pueden ser complejas. Son el resultado de acciones en los intestinos y en los centros del cerebro, los cuales, cuando son provocados, pueden desencadenar vómitos. Afortunadamente, hay medicamentos que contrarrestan las náuseas y los vómitos y pueden aliviar este molesto efecto secundario, en caso de que ocurra.

LEUCEMIA RESISTENTE AL TRATAMIENTO

Algunos pacientes, aún después de un tratamiento intenso, tienen células leucémicas residuales en la médula ósea. Esta circunstancia se conoce como "leucemia resistente al tratamiento". Algunos pacientes, que han experimentado una remisión de la leucemia con posterioridad a la terapia, sufren un regreso de las células leucémicas en la médula ósea y una disminución de las células sanguíneas normales. Esta situación se denomina "recidiva". En el caso de la leucemia resistente al tratamiento, se pueden aplicar distintas modalidades, como drogas no utilizadas en el primer curso de tratamiento o el trasplante de células progenitoras para intentar inducir a la remisión. En aquellos pacientes que recidivan, la duración de la remisión, la edad y los hallazgos citogenéticos en las células leucémicas determinan la modalidad de terapia a utilizar. Para tratar la leucemia se pueden usar drogas similares a las usadas inicialmente, drogas diferentes o trasplantes de células progenitoras.

Varias áreas se encuentran bajo intensa investigación en un esfuerzo por desarrollar modalidades que permitan aumentar la proporción de pacientes con remisión y aumentar la duración de la remisión y el índice de curaciones.

ASPECTOS SOCIALES Y EMOCIONALES

Un diagnóstico de leucemia puede producir una profunda respuesta emocional en el paciente, sus familiares y amigos. La negación, una sensación de desesperación y el miedo son reacciones comunes. Ninguna respuesta resulta esperada o inesperada.

El médico, los enfermeros, el paciente y la familia deben mantener conversaciones en las cuales se discutan lo que se avecina el miedo a lo desconocido, y qué será lo próximo que sucederá. La incapacidad de ir a trabajar, de dedicarse a los asuntos de su negocio, de interactuar con familiares y amigos de la manera habitual contribuyen al malestar emocional. Las explicaciones a fondo, incluyendo las posibilidades de remisión y los planes de tratamiento pueden proveen un alivio emocional al concentrarse el paciente en el tratamiento que recibirá y en la perspectiva de una recuperación y remisión.

Los niños pueden sentir temor y desamparo además de ser demasiado pequeños como para comprender la naturaleza del problema. Tienen que adaptarse a perder días de escuela, separarse de sus amigos, no poder participar en las actividades diarias, como los deportes, al menos por algún tiempo. Los niños a veces dirigen su angustia y su miedo a ser lastimados hacia el personal médico. La reincorporación en la mayor cantidad de actividades posibles es una de las mejores maneras de aliviar y hacer sentir seguros a los niños y minimizar esta interrupción en su desarrollo.

Los padres de los niños que padecen de leucemia aguda pueden estar confundidos, enojados y temerosos. El tiempo que les roba y la carga financiera que representa esta enfermedad pueden producir conflictos dentro de la familia. Los hermanos también pueden verse afectados. Puede tener miedo de enfermarse ellos también. Pueden sentirse culpables de que algo que dijeron o hicieron haya causado la enfermedad de su hermana o hermano. Pueden sentirse culpables de estar sanos y que su hermano o hermana no lo esté. Puede que reciban menos atención de parte de sus padres, quienes deben dedicar más tiempo al niño enfermo.

Los familiares y seres queridos pueden tener preguntas sobre la quimioterapia y los métodos alternativos de tratamiento. Es mejor hablar directamente con los médicos con respecto a preguntas médicas específicas. Deben hablar sobre los problemas y las reacciones que tienen. Las enfermeras y demás profesionales de la salud entienden la complejidad de las emociones y de las necesidades permanentes especiales de aquellos que viven con leucemia. También pasan mucho tiempo junto a los pacientes, se convierten en sus confidentes y pueden ayudar mucho en cuanto a apoyo emocional. Para obtener mayor información sobre los aspectos emocionales de la enfermedad, puede solicitar una copia de la siguiente publicación de la Sociedad: Coping With Survival (Cómo sobrellevar la supervivencia), un folleto para los pacientes con leucemia que trata los aspectos psicológicos de la enfermedad.

Resistencia a las drogas

Las drogas no matan las células leucémicas en algunos pacientes con la misma facilidad que en otros. Esto puede hacer que el tratamiento actual fracase. Las investigaciones han descubierto mecanismos en la célula leucémica que la protegen de los efectos de la quimioterapia. A medida que se definen estos mecanismos, se desarrollan medios de revertir la resistencia a las drogas.

ONCOGENES

Entender los daños exactos (mutaciones) en el ADN que hacen que una célula normal se transforme en una célula leucémica permitirá el desarrollo de nuevas terapias. Estas terapias pueden bloquear los efectos de los genes que producen cáncer (oncogenes) y de aquellas proteínas causantes de cáncer que se fabrican a partir de estos genes.

Tratamientos con drogas nuevas

Se están llevando a cabo pruebas para sintetizar drogas nuevas y para hallarlas en fuentes naturales (botánicas). Primero se prueba la eficacia de estas drogas en el laboratorio y luego, por medio del método de estudios clínicas, se usan con los pacientes. Los científicos también están investigando nuevas combinaciones de drogas ya existentes para ver su eficacia en el tratamiento de la leucemia, los linfomas y los mielomas.

INMUNOTERAPIA

Se están realizando investigaciones sobre distintas modalidades de tratamiento que podrían aumentar las defensas naturales del organismo. El objetivo es matar o impedir el crecimiento de células leucémicas. La radioinmunoterapia es un ejemplo de inmunoterapia. Esta modalidad combina el uso de anticuerpos con isótopos adosados que emiten radiación. Estos anticuerpos se pueden fabricar en el laboratorio. Se inyectan al paciente y destruyen las células cancerosas. Otra modalidad es usar linfocitos normales que pueden atacar a las células leucémicas porque los linfocitos han sido inmunizados para reconocer a las células leucémicas como extrañas o anormales.

TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA

El trasplante de médula ósea se usa para reemplazar la médula ósea con médula ósea sana. Primero, se destruye toda la médula ósea del cuerpo usando altas dosis de quimioterapia con o sin radioterapia. Luego se toma médula ósea sana de otra persona (un donante) cuyo tejido sea igual o muy similar al del paciente. El donante puede ser un gemelo (la opción ideal), un hermano o hermana, o alguna persona que no tenga parentesco con el paciente. La médula ósea sana del donante se le inyecta en una vena, reemplazando así la médula ósea destruida. Los trasplantes de médula ósea en los que se emplea la médula ósea de un familiar o de una persona que no tenga ningún parentesco con el paciente se llaman trasplantes de médula ósea alogénicos.

Otro tipo de trasplante de médula ósea, llamado trasplante de médula ósea autólogo, está siendo evaluado en pruebas clínicas. Para llevar a cabo este tipo de trasplante, se extrae médula ósea del mismo paciente y se trata con medicamentos para eliminar las células cancerosas. Esta médula ósea luego se congela y se guarda. Después, el paciente recibe quimioterapia en dosis altas con o sin radioterapia para destruir toda la médula ósea restante. Finalmente, la médula ósea que se guardó se descongela y se le inyecta en una vena para reemplazar así la médula ósea destruida.

Existe otro tipo de trasplante autólogo conocido con el nombre de trasplante de células madre periféricas. En este procedimiento la sangre se pasa por una máquina que extrae las células madre (las células inmaturas de las cuales se derivan todos los glóbulos) y luego devuelve la sangre al cuerpo. Este procedimiento se llama leucoféresis y por lo general dura 3 ó 4 horas. Las células madres se tratan con medicamentos para eliminar cualquier célula cancerosa, y luego se congelan hasta que le sean trasplantadas al paciente. Este procedimiento se puede llevar a cabo por sí solo o puede ir acompañado de un trasplante de médula ósea autólogo.

La probabilidad de recuperación es mayor si el médico escoge un hospital en el que se lleven a cabo más de cinco trasplantes de médula ósea al año.

El trasplante de médula ósea alogénica puede ser considerado en pacientes menores de 60 años de edad en primera remisión si un hermano histocompatible está disponible como donante potencial. Aunque los datos han mostrado que donantes parcialmente compatibles también pueden emplearse en algunas circunstancias, la incidencia de enfermedad grave de injerto contra huésped, de adaptación retardada del injerto, y de rechazo del injerto es significativamente mayor. Deberán evitarse transfusiones de productos sanguíneos de donantes potenciales y se deberán llevar a cabo exámenes de histocompatibilidad lo antes posible. A pesar de que algunos datos sugieren que el trasplante en pacientes durante su primera remisión puede mejorar la supervivencia a largo plazo, estos datos necesitan ser confirmados. En algunos estudios, los resultados de quimioterapia sola o de quimioterapia de dosis elevada con trasplante de médula ósea autóloga parecen ser comparables a los de trasplantes alogénicos.

Como generalización, la mayoría de los estudios demuestran que la tasa de recaída leucémica se ve reducida después de trasplante de médula ósea alogénica en primera remisión comparado con quimioterapia sola. Sin embargo, a causa de la mayor mortalidad inicial con trasplante de médula ósea debida a la enfermedad de injerto contra huésped y neumonía intersticial, los análisis comparativos de los dos enfoques demuestran similitud de la supervivencia general. Un análisis de los resultados de trasplante de médula ósea también ha sugerido que los mismos factores que predicen duraciones más cortas de respuestas con quimioterapia (o sea, recuento inicial alto de leucocitos, morfología monocítica y edad), también pueden dar lugar a una duración más corta de remisión después de efectuarse el trasplante. Los trasplantes de médula ósea alogénica han dado una tasa alta de respuesta completa en los pacientes para quienes había fallado la terapia inicial de inducción, y el trasplante de médula ósea autóloga podría producir una supervivencia libre de leucemia a largo plazo en aproximadamente un tercio de los pacientes ya sea en la primera recaída o en una segunda remisión completa. Los resultados de trasplante de médula ósea alogénica han mejorado modestamente desde 1980, principalmente a causa de una reducción en la mortalidad relacionada con los trasplantes; se requiere hacer seguimientos adicionales de estos y otros estudios para poder hacer recomendaciones más firmes. Debe notarse que los centros de trasplante que realizan cinco o menos trasplantes anualmente en general tienen resultados más pobres que los centros más grandes.

Un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LMA en remisión de al menos 10 años, ha mostrado un 13% de incidencia de malignidades secundarias. De 31 mujeres con supervivencia prolongada de LMA o leucemia linfoblástica aguda menores de 40 años de edad, 26 continuaron con su periodo normal de menstruación después de terminar la terapia. Entre los 36 hijos de las sobrevivientes que nacieron vivos, 2 presentaron problemas congénitos.

Se deben llevar a cabo estudios citogenéticos al momento del diagnóstico. Como se menciona arriba, existe evidencia creciente de reordenamientos cromosómicos no aleatorios en algunos de los subtipos en la clasificación francesa-americana-inglesa, lo cual tiene importancia pronóstica significativa.

La diferenciación de LMA de la leucemia linfocítica aguda tiene consecuencias terapéuticas importantes. Las tinciones histoquímicas, y las determinaciones del antígeno de la superficie celular ayudan en la diferenciación.

Casi todos los pacientes con leucemia mieloide aguda requieren tratamiento lo antes posible después del diagnostico. El objetivo principal del tratamiento es lograr una remisión en la cual no haya evidencia de blastos leucémicos en la sangre ni en la médula ósea. La producción normal de células sanguíneas se restablece y los recuentos de células sanguíneas regresan a los niveles normales.

En la mayoría de los pacientes, se necesita quimioterapia intensiva para lograr una remisión completa. Inicialmente se combinan al menos dos drogas para tratar a los pacientes. Se están estudiando continuamente las modalidades de tratamiento en el mundo entero y existen variaciones en cuanto a las descripciones generales que se ofrecen aquí. Por lo tanto, un paciente puede recibir un número, secuencia o tipo diferentes de drogas que los que se describen aquí y aún así estar recibiendo un tratamiento apropiado. No obstante, es importante procurar tratamiento en un centro en el cual los médicos tengan experiencia en la atención de pacientes con leucemia aguda.

A fin de preparar al paciente para el tratamiento, se coloca un catéter permanente en una vena de la parte superior del tórax para permitir un rápido acceso para la infusión de drogas y células sanguíneas y para extraer muestras de sangre para realizar recuentos de células y análisis químicos. En algunos pacientes, si el recuento de glóbulos blancos es muy elevado, se administra una droga llamada alopurinol para minimizar la acumulación de ácido úrico. El ácido úrico es un producto de la descomposición de células que entran en la sangre, excretado por la orina. Si se destruyen muchas células simultáneamente por medio de la terapia, la cantidad de ácido úrico en la orina puede ser tan elevado que se pueden formar cálculos de ácido úrico en los riñones, y éstos pueden interferir seriamente con el flujo de la orina.

Citoquinas

Estas sustancias químicas naturales se pueden fabricar comercialmente utilizando las técnicas de la biotecnología. Estas sustancias químicas se pueden usar para ayudar a devolver células sanguíneas normales durante el tratamiento o para mejorar el sistema inmune para que ataque a las células leucémicas.

Terapia específica para la leucemia

Cada vez más, los estudios clínicos identifican a la leucemia más por criterios específicos que por el aspecto de las células leucémicas. Estos factores adicionales incluyen el tipo de anormalidad cromosómica, la presencia de características de resistencia a múltiples drogas, el inmunofenotipo y otros. Regímenes de drogas nuevos y diferentes se prueban en aquellas situaciones con probabilidades de ser resistentes a la terapia habitual.

Enfermedad residual mínima

Ciertas técnicas moleculares específicas permiten identificar pequeñas cantidades de células leucémicas cuando la sangre y la médula ósea aparecen normales. Esta modalidad se puede usar si la célula leucémica posee una anormalidad molecular detectable. Además, puede permitir un seguimiento más sensible de los pacientes en remisión y puede ayudar a determinar si es necesario un tratamiento adicional.

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Oscar Gutierrez Aguirre

Alumno del 7 Semestre de Medicina

Departamento de Anatomía patológica

Hospital Angel Leaño

Guadalajara, Jalisco, México.

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