Enfermedad de Alzheimer (página )

El efecto común de todas las mutaciones es  la sobreproducción de A, siendo el péptido de 42 aminoácidos el más tóxico que otras formas de amiloide. Las mutaciones se presentan en una proporción mayor al 5 % de los pacientes con AD.

Circunferencia de la cabeza (HC) y medida del cerebro

Individuos con cabeza pequeña tienen un incremento en el riesgo de padecer AD. Una pequeña medida en el cerebro también se ha asociado con temprano ataque de AD. Cerebros grandes tienen más células nerviosas con un mayor número de conecciones sinápticas las cuales pueden conferir protección hacia los síntomas de esta enfermedad. En un estudio realizado con 649 personas con AD, se aplicó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación entre AD y HC ajustando los datos a sexo, edad, educación, género, peso, etnia y se sugirió lo expuesto anteriormente, entre la relación  de alto riesgo de AD con pequeña circunferencia de la cabeza. La materia gris puede decrecer como mucho un 15 %  y la materia blanca de los hemisferios puede ser similar o superior a la materia gris. Los lóbulos frontal temporal y parietal, la amigdala y el hipocampo se reducen significativamente.

Inteligencia Baja función cognocitiva ha sido asociado con alto riesgo de padecer AD; mayor inteligencia está asociado a un cerebro grande y una conducción nerviosa más rápida, estos factores pueden incrementar la reserva cognocitiva por lo que puede proteger de esta enfermedad.

Historia de trauma en la cabeza

Algunos estudios han mostrado que golpes previos en la cabeza son un factor de riesgo, aunque unos pocos casos confirman esta asociación, esto puede ser explicado por la interacción sinergísteica del trauma de cabeza , genotipo -4 y deposición de amiloide y encefalopatía post-traumática. Esto se debe a la deposición de inmunoactivo A!después de un trauma de cabeza, este proceso parece  ser amplificado si el paciente tiene el genotipo Apo -4. La sinapsis entre neuronas puede verse afectada tiempo por la interrupción en la difusión axonal.

Edad La edad es un factor  muy importante en el padecimiento de AD, la prevalescencia y la incidencia se duplica aproximadamente cada 5 años, después de los 60 años. La prevalescencia aumenta en un 1 % aproximadamente entre 60-64 años, a 2 % en personas con 65-69 años, 4 % de 70-74 años, 8 % de 75 a 79, 10 % en 80-85 años y aproximadamente de 35-40 % sobre los 85 años. La incidencia se incrementa de un 2.5 % en personas con 75-79 años a un 5 % en personas con 80-85 años y aproximadamente a 10 % en personas con más de 85 años. Dentro de los cambios normales relacionados con la edad , los que pueden contribuir a incrementar los riesgos son la pérdida de neuronas, sinapsis y de los dominios dendríticos de neuronas, reducción en el número y medidas en los núcleos basales de Meynert, disminución en la acetilcolina cortical, las placas neuríticas, y raros "enredos" neurofibrilares confinados en el hipocampo.

Historia familiar de AD

    La historia familiar es un factor de riesgo del desarrollo de la enfermedad y el riesgo se extiende a los familiares con riesgos identificados de mutaciones o del genotipo Apo -4 . La frecuencia de la incidencia en personas que tiene antecedentes familiares es de 2-4 veces mayor.

Hipótesis metabólica

Actividad metabólica anormal ha sido observada en tejidos no neuronales en pacientes con AD. La absorción de calcio se incrementa y los procesos en los cuales se requiere la  función de la mitocondrial para la oxidación de la glucosa y glutamina para la formación de proteínas, declina rápidamente en personas con AD que en personas con mayor edad. La presencia de peróxidos y radicales libres altera el buen funcionamiento del genoma de la mitocondria por lo que la producción  de NADP y citocromo C se ve alterada y por lo tanto el mecanismo de la respiración, de igual manera la producción del cofactor AcCoA.

Hipótesis inmune

Los pacientes presentan en general un aumento de anticuerposautoinmune y sufren proporcionalmente más desordenes de este tipo que otras personas de avanzada edad, esto aún no ha sido bien estudiado para determinar si constituye una causa primaria de esta enfermedad. El aumento de tamaño en el cerebro en algunas áreas que se produce durante la enfermedad puede ser causada por la acción de anticuerpos. Las neuronas especialmente las colinérgicas pueden ser atacadas por los anticuerpos durante el proceso de inflamación.

Toxinas y otros agentes externos

Aluminio, baja ingesta de calcio, solventes orgánicos, malnutrición, cigarrillo, enfermedad de la tiroides y trauma en la cabeza han sido implicados como posibles factores de riesgo en esta enfermedad.

Las lesiones del Alzheimer

El diagnóstico de certeza de enfermedad de Alzheimer requiere realizar la autopsia cerebral. Exige la comprobación microscópica de las lesiones características. Macroscópicamente, en el cerebro hay disminución del peso y volumen, aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base de los lóbulos temporales, hipocampos, circunvoluciones parahipocámpicas, lóbulos parietales y frontales.

La patología microscópica incluye:

• Placas seniles (PS), (difusas y clásicas).
• Ovillos neurofibrilares (DNF).
• Hilos del neurópilo (HN).
• Pérdida neuronal y de sinapsis (degeneración neuronal).
• Depósitos de amiloide en el cerebro y vasos sanguíneos cerebrales y meníngeos.
• Degeneración gránulo-vacuolar en las células piramidales del hipocampo.
• Presencia de cuerpos de Hirano.
• Gliosis reactiva.
• Aumento de las células de la microglía.
• Alteraciones pseudo-espongiformes.

Microscópicamente se comprueba atrofia y pérdida neuronal, disminución de sinapsis, placas seniles, ovillos neurofibrilares, neuritas distróficas, degeneración gránulovacuolar, cuerpos de Hirano, marcada reacción inflamatoria glial con astrocitosis reactiva y angiopatía amiloide.    En el Alzheimer hay una intensa pérdida de neuronas y sinapsis y una gran atrofia cerebral. Las lesiones características que se ven al examinar el tejido cerebral con el microscopio son conocidas con el nombre de placas seniles o neuríticas esparcidas abundantemente en la corteza cerebral y situadas fuera de las neuronas y ovillos neurofibrilares que aparecen dentro de las neuronas. Se presenta pérdida de neuronas y de conexiones neuronales, pérdida de peso y aumento de contenido de agua en el cerebro, disminuye la densidad de terminales presinápticas, disminución de acetilcolina transferasas (CAT) en el núcleo basal de Meynert además se pierden otros neurotransmisores como serotonina en un 70 %, GABA en 5 %, somatostatina en 40-60 % y glutamato.

La causa de la enfermedad de Alzheimer no está perfectamente aclarada pero cada vez hay más argumentos para aceptar que todo es debido a la acumulación excesiva de una proteína en el cerebro. Esta proteína se llama amiloide beta (abreviadamente, Ab) que o bien se produce en exceso o bien se deposita exageradamente en el cerebro. Ab es el componente fundamental de las placas. Esta Ab deteriora el funcionamiento de otras proteínas cerebrales, concretamente de la proteína conocida con otra letra griega (tau) que es responsable del normal mantenimiento del esqueleto de cada neurona. Tau, cargada de fósforo, da origen a los ovillos responsables de que las neuronas primero comiencen a funcionar mal y luego se mueran.

Ab parece que daña en primer lugar el funcionamiento de las sinapsis. De ahí que se produzcan alteraciones químicas en los neurotrasmisores tales como falta de acetilcolina y exceso de glutamato. Los medicamentos en uso para el Alzheimer tratan de corregir estos defectos procurando aumentar la acetilcolina con los inhibidores de acetilcolinesterasa y atenuar la acción del glutamato con memantina.

La otra lesión característica del Alzheimer son los ovillos neurofibrilares. Las neuronas en estado normal tienen una estructura interna formada por microtúbulos que actúan como caminillos por donde discurren las sustancias nutritivas y las moléculas que van desde el cuerpo o citoplasma neuronal hacia los axones o desde el final de éstos hacia el cuerpo neuronal. Ya se dijo que la proteína que mantiene la estabilidad de estos microtúbulos es la proteína tau. En el Alzheimer se produce un cambio químico anormal de la proteína tau, probablemente inducido por el depósito de amiloide. Las placas y los ovillos aparecen en el cerebro del enfermo con Alzheimer de una manera selectiva en zonas preferentes muy concretas. Al inicio de todo estas lesiones aparecen en la región que se llama corteza entorrinal en la cara interna del lóbulo temporal. Estas estructuras son las responsables del aprendizaje de nueva información. En esos circuitos es donde se codifica y consolida el recuerdo. Si no funcionan bien, no podemos retener lo que en cada momento estamos aprendiendo. Por ejemplo, al desayunar cada día en condiciones normales nos acordamos bien que lo hemos hecho. Pero en la enfermedad de Alzheimer el paciente no retiene en su memoria tal circunstancia por lo que al cabo de ciertos minutos puede pedir de nuevo el desayuno. Estos cambios en la corteza entorrinal pueden aparecer a partir de los 40 años aunque los síntomas no aparezcan hasta los 65 años porque las lesiones no alcanzan la necesaria intensidad. Se entiende así que el primer síntoma del Alzheimer suele ser la aparición de problemas de memoria porque la formación del hipocampo se va destruyendo. A medida que la enfermedad avanza a lo largo de los años los síntomas se van agravando porque las lesiones se van extendiendo a otras zonas de la corteza cerebral que son las responsables de controlar el lenguaje y el razonamiento.

También se presentan placas neuríticas y "enredos " neurofibrilares, estos últimos consisten en filamentos helicales pareados que se encuentran en el cuerpo celular y que se pueden extender dentro de las dendritas, nunca se han encontrado en el axón, estos filamentos consisten en protofilamentos   que contienen proteína fosforilada anormal. Estos enredos presentan  inmunorreactivo contra el antígeno A-68, caseina quinasa-2, proteasa nexina-1, factor de crecimiento de fibroblastos, proteína?5 asociada a microtúbulos (MAP-5), ubicuitina y  amiloide (A). Estos han sido encontrados en células del cortex y representan un residuo insoluble en las neuronas muertas, aunque esta muerte celular también ocurre en regiones con pocos "enredos " neurofibrilares y no solo se presentan en Alzheimer pues tambien se han viso en otras patologías como Parkinson, demencia Pugilistica, entre otras.

PATOLOGÍA

Los síntomas son de tres tipos: déficits de funciones intelectuales, mentales o cognitivas: trastornos de memoria, lenguaje y razonamiento, incapacidad para realizar actos conforme a una intención y para reconocer lo que se ve, oye o palpa e imposibilidad para tomar decisiones y ejecutar una acción; trastornos psiquiátricos: cambio profundo de personalidad, apatía, desinterés, ansiedad, depresión, beligerancia, agitación, agresividad, insomnio, ideas delirantes, alucinaciones y delirios; y dificultades para realizar las actividades cotidianas perdiéndose primero la capacidad de uso de instrumentos (teléfono, electrodomésticos, manejo de dinero, ordenador, tareas domésticas y culinarias y, en general, todo tipo de actividad profesional) y más tarde lo que es más básico en la vida individual (aseo, vestido y la propia alimentación). Todo ello determina una discapacidad progresiva del enfermo y su dependencia creciente de un cuidador apropiado.     Se han identificado tres estados, pero la duración de cada uno de ellos varía en cada paciente. Los estados son, amnésico, demencia y vegetativo.

Amnésico

 Se caracteriza por desórdenes de la memoria, sin embargo una persona que presente estos síntomas no necesariamente padece AD.

Demencia Se caracteriza por marcada deficiencia en la memoria, desorientación, desórdenes en el lenguaje, incapacidad de concentración, apraxia, angosia y pérdida en la capacidad intelectual y de razonamiento.

Vegetativo Los pacientes pierden la capacidad de comunicación, de autocuidarse no pueden alimentarse y presentan incontinencia. Los pacientes deben estar con una persona que se encargue de su cuidado personal.

Entre un 15% a un 57% de los pacientes  presentan depresión, lo que significa 10 veces más que la población de mayor edad. Los pacientes tienen incapacidad de expresar sus emociones, presentan disminución del apetito y de sueño, esto se debe tratar con medicamentos entre los cuales se encuentran los inhibidores de recaptadores de serotonina (SSRIs), pero causan otros efectos colaterales como náuseas y pérdida de peso. Algunos estudios han mostrado que los pacientes que tienen una persona que constantemente se encuentre a su lado como por ejemplo una enfermera y que desarrolle un gran vínculo afectivo con ellos, presentan menor posibilidad de presentar depresión y además el deterioro en sus funciones es mucho menor.

DIAGNOSIS

El paciente es sometido inicialmente a diferentes pruebas para determinar el grado de pérdida de memoria y evaluar si realmente está en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o presenta otras enfermedades; si el paciente presenta indicios de presentar AD, se somete a diferentes pruebas para determinar el grado de avance de la enfermedad, estas pruebas son:

• Tomografía con emision de positrones (PET): esta prueba tiene por objeto determinar el metabolismo de glucosa.
• MRI: En esta prueba se toman imágenes detalladas del cerebro con gran sensibilidad en los cambios de la materia blanca.
• Single Photon Emission Computarized Tomography: Por medio de la emisión de fotones se mide el flujo sanguíneo que irriga el cerebro.

PERSPECTIVAS PARA EL SIGLO XXI

Hasta este momento, conocemos la implicación de 4 genes en el desarrollo de la EA aunque no conozcamos con precisión los mecanismos por los que estos genes actúan.  Tres de estos genes, APP, PSEN1 y PSEN2, son responsables de una minoría de formas de la enfermedad, las formas de inicio precoz y herencia autosómica dominante.  El cuarto gen, APOE, está relacionado con las formas de inicio tardío, tanto las familiares como las formas esporádicas (sin antecedentes familiares).  Evidentemente estos genes no explican en su totalidad la influencia genética en la EA, aún existe una parte del riesgo genético del que desconocemos su origen.  Un trabajo teórico publicado recientemente sugiere que pueden existir otros 4 loci relacionados con la enfermedad que pueden tener un efecto similar, o mayor, que el de la APOE[Warwick Daw, 2000 #3396].  Sin embargo, hasta el momento, no hemos sido capaces de proporcionar las pruebas de que realmente existan. En los últimos años se ha dedicado un esfuerzo importante a la determinación de los factores genéticos que influencian la aparición de la enfermedad de inicio tardío centrándose, especialmente, en aquellas formas con antecedentes familiares.  Estos estudios utilizan una metodología que requiere la colección de muestras de pacientes muy importantes (600-800 individuos afectados) y necesita de un tiempo respetable antes de proporcionar resultados tangibles.  De los varios trabajos realizados cabe destacar la identificación de dos nuevos loci en los que se cree pueden existir genes relacionados con la EA.El primer locus se identificó en 1997 en el cromosoma 12[Pericak-Vance, 1997 #2064].  Inmediatamente, otros grupos intentaron confirmarlo[Wu, 1998 #2063; Rogaeva, 1998 #2093] y se observó que, si bien los tres estudios coincidían en la existencia de dicho locus, cada uno lo localizaba en una región diferente del cromosoma. 

Además, en dos de estas regiones se encontraban genes que ya se habían relacionado genéticamente con la EA: la a2-macroglobulina y la proteína similar al receptor de lipoproteínas de baja densidad si bien con resultados contradictorios (A2M y LRP respectivamente; ver tabla 1).  Actualmente se admite la existencia de un gen implicado en la EA en este locus, si bien se desconoce cual de los genes que se localizan en esta área pudiera ser.El segundo locus ha sido descrito aún más recientemente, en el VII congreso internacional de la Enfermedad de Alzheimer y patologías relacionadas celebrado en Wahington D.C. (EE.UU.) en Julio de 2000, y con varios trabajos en fase de revisión. 

Este locus, en el cromosoma 10, parece suscitar un mayor grado de acuerdo en la comunidad científica pero, desgraciadamente, aún nos encontramos en estadíos muy tempranos del análisis de esta región para poder predecir cuál será el gen implicado en la enfermedad. Los diferentes trabajos mencionados en la tabla 1, muestran la dificultad de encontrar factores de riesgo genéticos clara y reproduciblemente asociados con la enfermedad.  Esto es así en parte por que en diferentes poblaciones es probable que actúen diferentes factores de riesgo.  Pero también es posible que nos encontremos ante un problema puramente estadístico.  Puesto que la enfermedad aparece en función de la presencia, o ausencia, de unos determinados factores de riesgo genéticos, éstos sólo serán detectables en su conjunto en una muestra de tamaño importante de afectados. 

Por otra parte, los métodos de análisis estadístico que se utilizan corrientemente no permiten, en estos momentos, detectar la influencia de varios genes de manera simultánea, por lo que es necesario el desarrollo de nueva metodología así como su validación antes de ser capaces de establecer estos patrones de susceptibilidad genética.

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AUTORES

Jonathan Jiménez

jonathan.8707[arroba]gmail.com

Fernando Ramirez

Mauricio González

Duby Botero

Rocio Lancheros

Estudiantes de VI semestre de Biología de la universidad del Tolima, realizado para la asignatura de Metodología de la Investigación, con el fin de conocer los medios de divulgación científica a través de Internet.