Patologías hematológicas en geriatría (página 2)

a. La Médula Ósea de la Leucemia Mieloide Aguda, contiene por definición > 30% de Blastos.

b. La evolución hacia la Leucemia, alude al porcentaje de casos que se transforman en Leucemia Mieloide Aguda.

La Nomenclatura Actual, fue Ideada por el French-American-British [FAB] Coorporative Group y, dado el Número Creciente de Síndromes Identificados, No es Totalmente Satisfactoria:

·                   La Leucemia Mielomonocítica Crónica, cursa con una Forma Displásica, pero se comporta como una Enfermedad Mieloproliferativa.

·                   Las Anemias Sideroblásticas, probablemente tienen una Etiología Característica, y

·                   Los Límites ente una Anemia Refractaria con Exceso de Blastos en Transformación Maligna y la Leucemia Mieloide Aguda, son tan arbitrarios que ha sido Omitida en la clasificación más actualizada de la Organización Mundial de la Salud [OMS]

Clasificación de la OMS para los SMD: Principales Características de los Distintos Subtipos

v                Anemia refractaria: las personas con anemia refractaria sólo tienen anemia.  Sólo las células prematuras que se originan en los glóbulos rojos tienen una apariencia anormal (llamada displasia).  El número de las células muy prematuras (llamadas blastos) es normal (menos del 5%). Un número de glóbulos rojos en la médula ósea puede contener depósitos de hierro visibles que forman una estructura en anillo (sideroblastos en anillo), pero esto representa menos del 15%.  Alrededor del 5% al 10% de todos los pacientes de síndromes mielodisplásicos tienen anemia refractaria.  Este tipo raras veces se convierte en leucemia mieloide aguda.

v                Anemia refractaria con sideroblastos en anillo: esta anemia es similar a la anemia refractaria con la excepción de que el número de sideroblastos en anillo en la médula ósea es mayor del 15%.  Alrededor del 10% al 15% de todas las personas con síndromes mielodisplásicos tienen este tipo. Este tipo rara vez se convierte en leucemia.

v                Citopenia refractaria con displasia multilinaje:  Los niveles de por lo menos dos de los tres tipos de células sanguíneas están bajos.  Dos de los tipos de células en la médula ósea tienen apariencia anormal bajo el microscopio (displasia).  El número de blastos es menor del 5%, mientras que el número de sideroblastos en anillo en la médula ósea es menor del 15%.  Alrededor del 25% de las personas con síndromes mielodisplásicos tienen este tipo, el cual se convierte en leucemia en el 10% de los pacientes.

v                Citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillo: los niveles de por lo menos dos de los tres tipos de células sanguíneas están bajos. Dos de los tipos de células en la médula ósea tienen apariencia anormal bajo el microscopio (displasia).  El número de blastos es menor de 5%, mientras que el número de sideroblastos en anillo en la médula ósea es mayor de 15%.  Este tipo ocurre en alrededor del 15% del tiempo en los pacientes con síndromes mielodisplásicos.  La probabilidad de contraer leucemia es de aproximadamente 10%.

v                Anemia refractaria con exceso de blastos (tipo 1 y 2):  los niveles de uno de los tres tipos de células sanguíneas están bajos y lucen anormales.  El número de blastos es anormal, ya que es mayor de 5%, pero menos de 10% en el tipo 1 y varía de 10% a 20% en el tipo 2. Este tipo representa el 40% de todos los pacientes con síndromes mielodisplásicos.  La probabilidad de que se convierta en leucemia mieloide aguda es de 25% con el tipo 1 y 33% con el tipo 2.

v                Síndrome mielodisplásico sin clasificar (MDS-U): los niveles de uno de los tres tipos de células sanguíneas puede estar bajo y los glóbulos blancos o las series de megacariocitos lucen anormales.  El número de blastos es menor de 5%.  Este grupo no pertenece a una de las otras categorías.  Este tipo es poco común, y la probabilidad de que se convierta en leucemia es muy baja.

v                Síndrome mielodisplásico asociado con delecion5q aislada:  estas personas sólo tienen anemia.  La característica más distintiva consiste en que esa parte del cromosoma número 5 está ausente (eliminada). Por razones desconocidas, esto significa que estas personas tienen un pronóstico muy favorable y es raro que contraigan leucemia.

Recientemente, la clasificación del FAB, se ha Complementado con el International Prognostic Scoring System [IPSS]: Sistema Internacional de Puntuación del Pronóstico.

Tabla. Sistema Internacional de Puntuación del Pronóstico.

                                                             Puntuación

                                       ———————————————————————-

a. Bueno = Normal. – Y, del [5q], del [20q]; Intermedio = Todas las demás Alteraciones; Malo = Complejo [³ 3 alteraciones] ó 7 Anomalías Cromosómicas.

b. Citopenias definidas por: Hb < 10 g/dL; Recuento Plaquetario < 100.000/mL; Cifra Absoluta de Neutrófilos < 1.500 mL.

Epidemiología

La MDS Idiopática, es una Enfermedad propia de Personas de Edad Avanzada; comienza, por término medio, a los 68 años.

Predomina, algo más, en los Varones.

La MDS, es una forma bastante frecuente de Insuficiencia de la Médula Ósea, con una incidencia de 35 a 100 casos por millón de Personas en la población general y de 120 a más de 500 casos por millón en Ancianos.

La MDS Secundaria a un Tratamiento, aparece a Cualquier Edad y pueden padecerla hasta un 15% de los Pacientes durante el Decenio Siguiente a algún Protocolo Intensivo de Tratamiento Combinado contra el Cáncer.

Las Tasas de MDS se han Incrementado, con el paso del tiempo, gracias a que los médicos conocen mejor este Síndrome, así como al Aumento del Envejecimiento de la Población.

Etiología y Fisiopatología

Los Síndromes Mielodisplásicos [MDS] se han Vinculado de forma convincente a ciertas Exposiciones Ambientales, como la Radiación y el Benceno; también se han descrito Otros Factores de Riesgo más discutibles.

La MDS Secundaria parece tratarse de un Efecto Tóxico estereotipado y tardío de los Tratamientos Antineoplásicos en los que, habitualmente, se emplea, a la vez la Radioterapia y los Alquilantes Radiomiméticos, como el Busulfán, las Nitrosoureas o la Procarbazina [con una Latencia de 5 a 7 años], o los Inhibidores de la Topoisomerasa del ADN [2 años].

Tanto la Anemia Aplásica Adquirida, que aparece después de un tratamiento inmunodepresor, como la Anemia de Fanconi, pueden Evolucionar hacia una MDS.

La MDS es un Trastorno Clonal de la Célula Madre Hematopoyética, que provoca una Alteración de la Proliferación y Diferenciación Celulares.

Existen Alteraciones Citogenéticas aproximadamente en la Mitad de los Pacientes y también se encuentran algunas de las Lesiones que son Específicas de las Leucemias Manifiestas; las Delecciones son más frecuentes que las Traslocaciones.

Tanto las Manifestaciones Hematológicas Iniciales, como las que Aparecen Durante la Evolución, se Deben a la Acumulación de muchas Lesiones Genéticas, a la Pérdida de los Genes de Supresión Tumoral, a Mutaciones que Activan los Oncogenes o a Otras Alteraciones Nocivas.

Las Alteraciones Citogenéticas Mo son Aleatorias [Pérdida de una Parte o de Todo el Cromosoma 5, 7 y 20, Trisomía del 8] y pueden estar Relacionados con la Etiología [11q23 después de usar Inhibidores de la Topoisomerasa II]; la Leucemia Mielomonocítica Crónica suele Asociarse a una t [5;12], que forma un gen quimérico: tel-PDGFb.

La Clase y el Número de Alteraciones Citogenéticas guarda mucha Relación con las Probabilidades de la Transformación Leucémica y la Supervivencia.

En algunos Pacientes, se han descrito Mutaciones del N-ras [un oncogén], del p53 y del IRF-1 [genes de supresión tumoral], del Bcl-2 [un gen antiapoptótico] y de otros genes, pero a lo largo del proceso, que acaba en la Transformación Leucémica, su aparición puede ser bastante tardía.

En la MDS hay un Aumento de la Apoptosis [Muerte Celular Programada] de las Células de la Médula Ósea, Debido probablemente a esas Alteraciones Genéticas Adquiridas, o quizá a una Respuesta Inmunitaria Sobreañadida.

La Anemia Sideroblástica puede estar Relacionada con Mutaciones de los Genes Mitocondriales.

Las Consecuencias Fisiopatológicas de las Alteraciones Genéticas son la Eritropoyesis Ineficaz y las Alteraciones del Metabolismo del Hierro.

Manifestaciones Clínicas

En las Primeras Fases Predomina la Anemia.

La Mayoría de los Pacientes, se queja de Cansancio, Debilidad, Disnea y Palidez de Aparición Gradual.

Pero hay Pacientes que No Presentan Síntomas y la MDS se Descubre, de modo Casual, en un Análisis Sistemático de Sangre.

Es importante el Antecedente de una Exposición a la Radiación o a la Quimioterapia Antineoplásica.

Sí hay Fiebre y Pérdida de Peso, debe Sospecharse un Proceso Mieloproliferativo más que Mielodisplásico.

Los Niños con Síndrome de Down están expuestos al MDS, y si hay Antecedentes Familiares, se debe pensar en una Forma Hereditaria de la Anemia Sideroblástica o en la Anemia de Fanconi.

En la Exploración Física Destacan los Signos de Anemia. En cerca del 20% de los casos hay Esplenomegalia.

La MDS se ha Asociado a algunas Lesiones Cutáneas poco frecuentes, incluido el Síndrome de Sweet [Dermatosis Neutrófila Febril].

Datos de Laboratorio

Sangre periférica:

En la mayoría de los casos hay Anemia Sola o Formando Parte de una Bicitopenia [Afectación de Dos Series Celulares Sanguíneas] o Pancitopenia [Afectación de Tres Series Celulares Sanguíneas]; son Más Raras la Trombocitopenia y la Neutropenia Aisladas.

A menudo, hay Macrocitosis, y el Frotis puede mostrar dos Poblaciones de Hematíes [RDWCV ³ 16%, en el Citométro Flujo: Anisocitosis], una de ellas muy característica, por el Gran Tamaño de los Eritrocitos [Megaloblastosis Medular: VCM ³ 110 fL].

Las Plaquetas son Grandes y Carecen de Granulaciones. En los Estudios Funcionales, las Plaquetas muestran muchas Alteraciones y los Pacientes pueden tener Fenómenos Hemorrágicos, aunque aparentemente la Cifra de Plaquetas sea suficiente para que no se produzcan.

Los Neutrófilos contienen Pocas Granulaciones, poseen Cuerpos de Dohle y Núcleos en Anillo con Segmentación Escasa o Normal, y su Función es Deficiente.

Hay Mieloblastos Circulantes cuyo número es paralelo al de los Blastos que se encuentran en la Médula Ósea, y es importante hacer un Recuento de ellos para establecer el Pronóstico.

El Recuento de Leucocitario suele ser Normal o Bajo, salvo en la Leucemia Mielomonocítica Crónica. La MDS se puede asociar, igual que la Anemia Aplásica, a una Población Clonal de Células de la HPN.

Médula Ósea

La Celularidad de la Médula Ósea suele ser Normal o Abundante, pero en un 20% de los Casos es lo bastante Hipocelular para Confundirla con la de una Aplasia.

No existe Ningún Dato Morfológico de los Elementos Medulares que sea Característico y Sirva para Distinguir la MDS, pero es Frecuente Observar los Siguientes Rasgos:

·                   Cambios Diseritropoyéticos [especialmente, Núcleos Anormales] y Sideroblastos en Anillo en la Línea Eritroide.

·                   Granulaciones Escasas e Hiposegmentación de los Precursores Granulocíticos, junto con un Aumento de los Mieloblastos, y

·                   Unos Megacariocitos con Escaso Número de Núcleos Desorganizados.

El Pronóstico guarda mucha Relación con el Porcentaje de Blastos que se encuentran en la Médula Ósea.

También es importante el Análisis Citogenético. Un método mucho más sensible para Descubrir las Aberraciones Cromosómicas poco frecuentes, es la Hibridación Fluorescente in situ; la Ampliación de los Genes mediante la Reacción en Cadena de la Polimerasa [PCR] puede Detectar las Traslocaciones Cromosómicas Conocidas.

Diagnóstico Diferencial

Las Carencias de Vitamina B12 o de Folato deben Sospecharse por la Historia y hay que Excluirlas usando las Pruebas Sanguíneas Adecuadas.

A veces, se observa Displasia de la Médula Ósea en las Infecciones Víricas Agudas, en las Reacciones a Fármacos o en las Intoxicaciones por Productos Químicos.

Más Difícil [y arbitrario] es Distinguir entre la MDS con Médula Hipocelular y la Aplasia Medular, o entre una Anemia Rebelde con Exceso de Blastos en Transformación Maligna y una Leucemia Aguda en Fase Inicial.

Pronóstico

La Mediana de la Supervivencia Varía Mucho Según el Tipo de Clasificación de la FAB [1982], y de Acuerdo con los Cálculos del IPSS Oscila entre unos Años, en los Pacientes con Anemia del Síndrome 5q- o con Anemia Sideroblástica, y unos pocos Meses para los casos de Anemia Rebelde con Exceso de Blastos o de Pancitopenia Grave Asociada a la Monosomía 7.

Casi todos los Pacientes Fallecen como Consecuencia de las Complicaciones de la Pancitopenia, y No por la Transformación Leucémica.

Posiblemente, un Tercio de los Pacientes Muera Debido a Otras Enfermedades Ajenas a la MDS.

El Empeoramiento Brusco de la Pancitopenia, la Aparición de Nuevas Alteraciones Cromosómicas mientras se realizan los Análisis Citogenéticos Seriados y el Aumento del Número de Blastos, son todos ellos, Signos de Mal Pronóstico.

En la MDS Secundaria a un Tratamiento Quimioterápico, el Pronóstico es Muy Desfavorable, Independientemente del Tipo de FAB, y la Mayoría de los Pacientes Evoluciona, en pocos meses, a una Leucemia Mieloide Aguda Resistente.

Tratamiento

En general, el Tratamiento de la MDS No es Satisfactorio. Sólo el Trasplante de Células Madre, Permite la Curación. Se han Descrito Cifras de Supervivencia del 40%, pero los Pacientes de Más Edad están especialmente predispuestos a Sufrir la Mortalidad y Morbilidad Inherentes al Tratamiento.

Los Casos con Datos Pronósticos más favorables y con una evolución natural más benigna, tienen un Pronóstico mucho Mejor que los Pacientes Portadores de las Variedades Más Malignas.

Sorprendentemente, se obtienen resultados equivalentes con el Trasplante de un Donante Compatible No Emparentado, aunque la mayoría de las Series incluye a Pacientes más Jóvenes y mucho más concretos.

Se ha considerado que la MDS, es especialmente Resistente a las Pautas de la Quimioterapia Citotóxica, pero su Resistencia al Tratamiento, probablemente, no es mayor que la de la Leucemia Mieloide Aguda de los Ancianos, en quienes los Efectos Tóxicos de los Fármacos suelen ser Mortales, y las Remisiones, si se consiguen, son Breves.

Se han Administrado Dosis Bajas de Fármacos Citotóxicos basándose en su Poder de "Diferenciación". Las Respuestas al Arabinósido de Citosina No se Traducen en una Supervivencia Más Prolongada. Ahora se está estudiando elEtopósido y la 5-Azacitidina.

La Amifostina, un Tiofosfonato Orgánico que Inhibe la Apoptosis, puede Elevar los Recuentos Sanguíneos, pero sus Efectos Tóxicos son Importantes.

El Empleo de Inmunodepresores, como la GAT [Globulina Antitimocítica] y la Ciclosporina, que son Eficaces en la Anemia Aplásica, pueden Inducir Remisiones Prolongadas en un Elevado Porcentaje de Pacientes con Anemia Rebelde, sobre todo si tienen la Médula con Escasa Celularidad o Sin Alteraciones Citogenéticas.

Los Factores del Crecimiento Hematopoyético pueden Aumentar los Recuentos Sanguíneos, pero, como ocurre en la mayoría de los estados de Insuficiencia Medular, han sido más eficaces en los Pacientes que tenían Pancitopenia de Intensidad Mínima.

El Tratamiento Exclusivo con G-CSF no ha logrado Prolongar la Supervivencia en un ensayo comparativo.

El Empleo Simultáneo de G-CSF y Eritropoyetina, ha Elevado los Recuentos Sanguíneos en un tercio a la mitad de los Pacientes, pero No está Probado que Mejore la Supervivencia.

Los Mismos Principios sobre Cuidados de Sostén, que se han Descrito para la Anemia Aplásica, se pueden Aplicar a la MDS.

Como muchos Pacientes seguirán con Anemia durante muchos años, las Transfusiones de Hematíes deben ir Acompañadas del uso de Quelantes del Hierro para Evitar la Hemocromatosis Secundaria.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

DEFINICIÓN:

La leucemia linfocítica crónica (CLL por sus siglas en inglés) resulta de una lesión adquirida (no presente al nacer) en el ADN de una sola célula de la médula ósea, la que está destinada a convertirse en un linfocito. Los científicos aún no comprenden la causa de este cambio en el ADN. Una vez que la célula de la médula ósea sufre el cambio leucémico, se multiplica en muchas células. Estas células leucémicas crecen y sobreviven mejor que las células normales; con el tiempo, superan en cantidad a las células normales. El resultado es el crecimiento descontrolado de células linfocíticas en la médula ósea, lo cual lleva a un aumento de la cantidad de linfocitos en la sangre. Las células leucémicas que se acumulan en la médula ósea en casos de CLL no impiden la producción de células sanguíneas normales en forma tan amplia como en el caso de la leucemia linfocítica aguda. Esta distinción importante es el motivo del desarrollo temprano menos grave de la CLL.

Causas y factores de riesgo

La leucemia linfocítica crónica no se ha asociado con ningún factor causal medioambiental ni externo, como dosis altas de radiación o exposición al benceno. Los familiares en primer grado de los pacientes que padecen la enfermedad tienen aproximadamente el triple de probabilidades de padecer la enfermedad que la población en general. Sin embargo, esto debe mirarse desde cierta perspectiva. Por ejemplo, un hermano o un hijo de 60 años de un paciente con CLL tendrá tres posibilidades en 10,000 de padecer la enfermedad, en comparación con una posibilidad en 10,000 de una persona de 60 años sin antecedentes familiares de la enfermedad.

La CLL es en general una enfermedad de adultos mayores (véase la Figura 2). La incidencia de la enfermedad aumenta de menos de uno por cada 100,000 en personas de unos 35 años de edad, a más de 30 por cada 100,000 en personas de 85 años en adelante.

Síntomas y signos

Al comienzo de la enfermedad, la leucemia linfocítica crónica casi no produce efectos sobre el bienestar de una persona. La enfermedad puede descubrirse luego de encontrar un conteo sanguíneo anormal durante un examen médico de rutina o mientras el paciente recibe atención por una afección no relacionada. El informe de un conteo elevado de glóbulos blancos (linfocitos) es el hallazgo más común que lleva a un médico a considerar un diagnóstico de CLL.

Los síntomas de CLL por lo general se presentan en forma gradual. Como resultado de la anemia (bajo conteo de glóbulos rojos), puede que las personas con CLL se cansen más fácilmente y tal vez sientan que les falta el aliento cuando realizan actividades físicas. Es posible que bajen de peso. Los ganglios linfáticos y el bazo pueden aumentar de tamaño como resultado de la acumulación de linfocitos leucémicos. Es probable que los pacientes padezcan infecciones recurrentes en la piel, los pulmones, los riñones u otros sitios.

Desarrollo de la enfermedad

Algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica presentan cambios mínimos en sus conteos de células sanguíneas: un leve aumento de los linfocitos en la sangre y poca o ninguna disminución en los glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas normales. La CLL puede permanecer estable durante períodos relativamente prolongados (años). Los pacientes con mínimos cambios en su sangre tendrán menos problemas relacionados, como por ejemplo infecciones. Estos pacientes se someten a exámenes médicos periódicos, pero generalmente no reciben tratamiento. Los pacientes que se enteran de que tienen leucemia pero no recibirán tratamiento quizás se preocupen. No obstante, una decisión de retrasar el tratamiento, según una minuciosa evaluación médica, no debe causar preocupación. Los pacientes que no necesitan tratamiento en el momento del diagnóstico deberían recibir seguimiento en intervalos, de modo que se pueda detectar cualquier evolución de la enfermedad y comenzar la terapia. También se recomienda que el paciente consulte al médico si tiene fiebre u otros signos de infección o enfermedad.

El desarrollo de la CLL puede tomar varias formas. La acumulación de linfocitos leucémicos en la médula ósea y en la sangre puede llevar a una disminución progresiva de la hemoglobina y del conteo de plaquetas. El aumento progresivo del tamaño de los ganglios linfáticos, en especial en el abdomen, puede provocar la compresión de partes vecinas del cuerpo como el tracto digestivo o las vías urinarias. La deficiencia grave de inmunoglobulina, acompañada a veces a un bajo conteo de neutrófilos, puede llevar al padecimiento de infecciones recurrentes.

Diagnóstico

El diagnóstico de leucemia linfocítica crónica es generalmente evidente en los conteos de células sanguíneas y en un examen de las células en la sangre. El conteo de linfocitos en la sangre aumenta. Puede que se encuentren bajos conteos de plaquetas y de glóbulos rojos (anemia); estos conteos están, por lo general, apenas levemente disminuidos en el primer estadio de la enfermedad.

Se realiza un examen de médula ósea para confirmar el diagnóstico, para hacer otras pruebas como un "análisis citogenético" y para determinar una referencia a fin de hacer un seguimiento de los efectos de la terapia. Un examen de médula ósea también mostrará un aumento de la proporción de linfocitos, a menudo acompañado por cierta disminución en las células normales de la médula ósea.

Es importante determinar el tipo celular de los linfocitos en la sangre o en la médula ósea.

Esto se logra con un procedimiento de diagnóstico denominado "inmunofenotipificación". Identifica si los linfocitos leucémicos provienen de una transformación en el proceso evolutivo de las células B o de las células T. La mayoría de los pacientes padecen de CLL de células B (véase "Leucemias linfocíticas relacionadas" en la página 16 para obtener información sobre la leucemia linfocítica crónica de células T).

La inmunofenotipificación también proporciona información sobre si los linfocitos son monoclonales (derivados de una única célula maligna). Esto es importante porque distingue la leucemia de otras causas no malignas, muy poco frecuentes, del aumento de linfocitos en la sangre de adultos. Esta prueba es especialmente importante si los linfocitos en la sangre están apenas elevados.

Otra prueba importante es la medición de la concentración de gammaglobulinas (inmunoglobulinas) en la sangre. Las inmunoglobulinas son proteínas llamadas

"anticuerpos", producidas por las células B de personas sanas para proteger el cuerpo contra las infecciones. Los linfocitos B leucémicos no producen anticuerpos protectores en forma eficaz. Al mismo tiempo, la leucemia interfiere con la capacidad del resto de los linfocitos normales de producir anticuerpos en forma eficaz. Como resultado, las inmunoglobulinas de los pacientes con CLL son a menudo deficientes, y los hacen susceptibles a las infecciones.

Algunos factores que influyen en la decisión de tratar pacientes con CLL

Aumento relativamente rápido de los conteos de linfocitos en la sangre

Aumento del tamaño de los ganglios linfáticos

Aumento del tamaño del bazo

Empeoramiento de la anemia

Conteo de plaquetas en caída

*A menudo pueden ocurrir varios factores a la vez.

Algunos pacientes con CLL producen un tipo de anticuerpo que combate sus propias células. Estos "autoanticuerpos" por lo general están dirigidos contra los propios glóbulos rojos del paciente o, con menor frecuencia, las propias plaquetas, y hacen que estos sean rápidamente eliminados de la sangre. Este efecto puede hacer que la anemia empeore (denominada "anemia hemolítica autoinmune") o que disminuyan mucho los niveles de plaquetas. Para la identificación de los autoanticuerpos se emplea un examen denominado "prueba de antiglobulina" o

"prueba de Coombs". La prednisona es un fármaco que a veces se usa para tratar la anemia hemolítica autoinmune y para mejorar un bajo conteo de plaquetas (lo cual puede ser el resultado de una afección denominada "trombocitopenia inmunitaria").

Transformación de la enfermedad Una pequeña proporción de pacientes con CLL presenta cambios en la enfermedad que hacen que se comporte como un linfoma de progresión más rápida. A este patrón se lo ha denominado "transformación de

Richter" en honor al médico que por primera vez llamó la atención de la comunidad médica al respecto. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos puede ser más evidente, la fiebre y la pérdida de peso pueden ser más prominentes, y pueden desarrollarse tumores de linfocitos en otros lugares, fuera de los ganglios linfáticos.

De hecho, la CLL se torna en un linfoma agresivo. Por lo general no es una segunda enfermedad, sino un cambio en las características de las células de la CLL.

En otra pequeña proporción de pacientes, el cambio en su enfermedad podría ser más parecido a la leucemia prolinfocítica. Las células en la sangre pueden cambiar, pasando a estar predominantemente compuestas de otro tipo de glóbulos blancos, llamados "prolinfocitos" (véase el Panel D de la Figura 4, en la pág. 17). Puede que el bazo aumente aún más de tamaño y la respuesta del paciente al tratamiento sea menor. Muy excepcionalmente, el patrón de la CLL puede llegar a imitar al de la leucemia linfocítica aguda (ALL por sus siglas en inglés).

Estadificación y subtipos de la  Enfermedad

Existen varios factores de pronóstico que pueden ayudar a los médicos a predecir la agresividad de una leucemia linfocítica crónica en el momento del diagnóstico, así como también a determinar la probabilidad de que el tratamiento posibilite mantener una remisión prolongada. Se están realizando investigaciones actuales a fin de mejorar los métodos para evaluar cuáles pacientes con CLL se beneficiarán de un tratamiento temprano, en comparación con cuáles permanecerán estables durante meses o años antes de necesitar un tratamiento.

Los pacientes con CLL son evaluados según el estadio de la enfermedad para juzgar su evolución y la necesidad de tratamiento. Se han propuesto varias clasificaciones de estadificación. Los sistemas de estadificación Rai o Binet son los que se usangeneralmente. Estos sistemas toman en cuenta:

• El aumento del conteo de linfocitos en la sangre y en la médula ósea

• El tamaño y la distribución de los ganglios linfáticos

• El tamaño del bazo

• El grado de anemia y de disminución del conteo de plaquetas.

Los estudios sugieren que la CLL de células B se puede dividir en subtipos, dependiendo de la presencia o ausencia de mutaciones genéticas. Los marcadores genéticos pueden ayudar a distinguir entre las formas de la enfermedad, separando las que progresarán más rápidamente, que tendrán un peor resultado clínico y que podrían beneficiarse de un tratamiento temprano, de los tipos de la enfermedad que tienen una evolución no progresiva y que posiblemente no necesiten tratamiento por años. Puede que los marcadores genéticos y otras mediciones puedan ayudar a los médicos a determinar cuándo administrar un tratamiento y qué tipo de tratamiento deberían administrar:

• La expresión de CD38, cuando se encuentra como marcador en las células de la CLL, está asociada con una enfermedad más progresiva.

• El nivel de elevación de la beta 2-microglobulina sérica, una proteína producida por las células de la CLL, está asociado con una mayor extensión de la enfermedad.

• Las anomalías cromosómicas en las células de la CLL (en especial la presencia de tres en vez de dos cromosomas 12, lo que se llama "trisomía 12") y otras anomalías cromosómicas están asociadas con un tipo más progresivo de la enfermedad.

• La no mutación del gen de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina(IgHv por sus siglas en inglés) sugiere la probabilidad de una enfermedad progresiva.

• La ZAP-70 (proteína de 70 que se asocia con la cadena Z), al aumentar, tal vez esté asociada con una enfermedad de evolución más rápida.

Los pacientes y sus médicos pueden conversar sobre estos marcadores bioquímicos y genéticos y lo que significan, para determinar cuándo y cómo tratar la enfermedad. No hay ninguna característica sola que puede predecir con precisión la evolución en un paciente individual. Por lo tanto, para evaluar la necesidad de tratamiento, el médico considera todos los hallazgos (en especial una disminución del nivel de hemoglobina en la sangre, un aumento del conteo de linfocitos y un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos o del bazo), así como los marcadores bioquímicos y genéticos mencionados anteriormente.

Tratamiento

Un paciente que recibe el diagnóstico de leucemia linfocítica crónica por lo general es tratado por un hematólogo/oncólogo.

Los tratamientos tempranos para los pacientes sin síntomas y sin evolución de la enfermedad no han demostrado producir un beneficio a largo plazo. Por este motivo, es posible que los médicos observen a determinados pacientes, en intervalos, para ver si la enfermedad permanece estable o evoluciona, antes de tomar una decisión sobre el tratamiento.

Esos pacientes que tienen una enfermedad más progresiva (números más altos en el sistema de estadificación) por lo general reciben tratamientos de quimioterapia y/o anticuerpos monoclonales.

Quimioterapia En la Tabla 2 se muestran los fármacos que se utilizan más comúnmente para tratar la CLL progresiva. A veces se emplean combinaciones de fármacos, dependiendo del estado de salud del paciente, su edad y la aparente rapidez evolutiva de la enfermedad.

La fludarabina y la cladribina son generalmente los primeros fármacos utilizados, porque los ensayos clínicos han determinado que son más eficaces que otras opciones.

 Algunos fármacos y anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

alemtuzumab (Campath®)

clorambucil (Leukeran®)

cladribina (Leustatin®)

ciclofosfamida (Cytoxan®)

doxorrubicina (Adriamycin®)

fludarabina (Fludara®)

prednisona

rituximab (Rituxan®)

vincristina (Oncovin®)

Puede que se combinen dos o tres de los fármacos mencionados en la Tabla 2 para la terapia de pacientes adecuadamente seleccionados. El uso de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab es un ejemplo. En ensayos clínicos se examinan continuamente las combinaciones de fármacos para mejorar la tasa y la duración de la remisión.

Terapia con anticuerpos monoclonales Ciertos anticuerpos monoclonales que destruyen los linfocitos malignos pueden resultar útiles en el tratamiento de la CLL. Estos anticuerpos se producen mediante métodos biotecnológicos y se dirigen a una proteína en la superficie celular del linfocito, provocando la muerte de la célula luego de que el anticuerpo se acopla a la misma.

Se usan dos anticuerpos monoclonales para tratar pacientes con CLL, rituximab

(Rituxan®) y alemtuzumab (Campath®) (véase la Tabla 2). En el caso de rituximab, el objetivo es la proteína CD20, y en el caso del alemtuzumab, el objetivo es la proteína CD52. El rituximab se usa en combinación con quimioterapia. El alemtuzumab se usa generalmente en pacientes que no respondieron a otras farmacoterapias. Estos agentes tienen un efecto muy bueno en una proporción de pacientes. El rituximab, el alemtuzumab y otros anticuerpos monoclonales, combinados con quimioterapia, se están estudiando continuamente en comparación con otros tratamientos, tanto en forma de tratamiento inicial como en forma de tratamiento de la CLL resistente al tratamiento o de recaída.

La mayoría de los agentes quimioterapéuticos afectan tanto a las células de los tejidos normales como a las células de la CLL. En promedio, el empleo de anticuerpos monoclonales tiene como resultado menos efectos secundarios. Los anticuerpos monoclonales pueden afectar algunos linfocitos normales pero evitan la mayoría de los demás tejidos, limitando sus efectos no deseados. La infusión de anticuerpos monoclonales en una vena puede causar fiebre, escalofríos o baja presión arterial transitorios.

Alotrasplante de células madre ésta es una opción de tratamiento para pacientes jóvenes cuidadosamente seleccionados que pueden ser emparejados con un donante de médula ósea. Un transplante no mieloablativo de células madre es una forma de alotrasplante de células madre que puede resultar útil en pacientes mayores. Usa dosis más bajas de radioterapia y/o quimioterapia previamente al tratamiento para preparar al paciente para recibir la médula ósea del donante. No destruye ni elimina la función de producción de sangre en la médula ósea, evitando así disminuciones graves de los conteos de células sanguíneas. Los efectos beneficiosos se presentan gradualmente en el correr de los meses, y se piensa que son el resultado de un ataque inmunitario a las células de la leucemia crónica por parte de los linfocitos del donante. Finalmente, la médula ósea del donante y las células inmunitarias pasan a dominar. Este tratamiento, también denominado un "minitrasplante", se está estudiando con pacientes en ensayos clínicos.

Atención de seguimiento Es importante que todos los pacientes reciban seguimiento médico periódico. El seguimiento posterior al tratamiento es importante para evaluar la posible evolución de la enfermedad y el efecto completo de la terapia, así como para identificar cualquier regreso de la enfermedad activa que pueda requerir una terapia adicional.

Algunos pacientes tienen un nivel bajo de células de CLL restantes luego del tratamiento que no pueden detectarse mediante las pruebas clínicas normales, como los exámenes de sangre y de médula ósea. El término empleado para esto es "enfermedad residual mínima" (MRD por sus siglas en inglés). Puede que se realicen pruebas más sensibles para detectar la presencia de células anormales. Los métodos generalmente utilizados para detectar la MRD en pacientes con CLL son un tipo de análisis de flujo celular muy sensible y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés). Estas técnicas pueden permitir al médico reconocer una recaída de la enfermedad y recomenzar el tratamiento en sus fases más tempranas.

La PCR es mucho más sensible que el análisis del flujo celular. Sin embargo, el beneficio de la PCR depende de la capacidad de la prueba para reconocer una mutación genética en la célula de CLL. No todos los pacientes con CLL tienen esta mutación. Por lo tanto, la PCR sólo resulta útil en pacientes que tienen una mutación detectable del gen de inmunoglobulina en sus células de CLL. La mutación genética sirve como un marcador que puede ser identificado y medido mediante la PCR. La mutación genética se identifica en el momento del diagnóstico, cuando se realiza la prueba citogenética. La hibridación in situ con fluorescencia (FISH por sus siglas en inglés) examina los genes en los cromosomas, y puede usarse para medir la concentración de células leucémicas residuales en determinados pacientes, aquellos con una anomalía cromosómica conocida que se identificó mediante métodos citogenéticos y para la cual existe una sonda específica.

Tratamientos complementarios La radioterapia se puede emplear, ocasionalmente, para encoger grandes masas de ganglios linfáticos o masas de ganglios linfáticos en lugares donde interfieren con la función de una parte vecina del cuerpo, como por ejemplo el riñón, el tracto digestivo o la faringe.

Los linfocitos leucémicos pueden acumularse en el bazo y causar problemas a los pacientes. En algunos pacientes con CLL, la extirpación quirúrgica de un bazo muy agrandado (esplenectomía) puede mejorar los conteos de células sanguíneas. Este enfoque se utiliza en forma selectiva, debido al riesgo que implica una cirugía en pacientes con CLL progresiva.

Los tratamientos complementarios incluyen factores de crecimiento de glóbulos rojos (citocinas), los que pueden ayudar a mejorar el bajo conteo de glóbulos rojos o de glóbulos blancos. El empleo de dichos agentes podría también permitir la administración de mayores cantidades de quimioterapia.

Complicaciones y su tratamiento Las infecciones recurrentes son una complicación frecuente para los pacientes con CLL. Existe mayor riesgo de infecciones cuando la quimioterapia deprime la actividad en la sangre de determinados glóbulos blancos que combaten las infecciones, específicamente los fagocitos (glóbulos blancos que ingieren microbios). Por lo general es necesario utilizar una terapia con antibióticos para tratar las infecciones bacterianas o fúngicas durante el transcurso de la enfermedad. Los conteos muy bajos de neutrófilos y monocitos (tipos de fagocitos) y la incapacidad de los linfocitos leucémicos del paciente para producir anticuerpos (inmunoglobulinas) se combinan para aumentar en gran forma el riesgo de infecciones. Los pacientes con infecciones recurrentes también pueden recibir inyecciones de gammaglobulina en forma regular, para corregir la deficiencia inmunitaria del paciente.

Leucemia Mieloide crónica

I N T R O D U C C I O N

En esta revisión bibliográfica evaluamos el diagnostico y tratamiento de LMC, partiendo de la base de que esta enfermedad se produce, en la minoría de los casos por causas ambientales es decir por radiaciones ionizantes, compuestos químicos como el benceno, e incluso la presencia de ciertos virus oncogénicos; lo cual se ha comprobado en animales pero aun no lo a demostrado en el hombre. Y en la mayoría de los casos es una alteración adquirida por una translocación entre los cromosomas 9 y 22 formandose un cromosoma PHILADELFIA.

Además en un tercio de los casos se encontraron alteraciones cromosómicas adicionales. Es importante mencionar que la LMC es un proceso mieloproliferativo clonal de la célula madre pluripotente que se encuentra en medula ósea.

La LMC se manifiesta en todas las razas con ligero predominio en los varones, y la edad promedio de los pacientes LMC en el momento del diagnostico es de 49 años, pero en gral. Se puede decir que el mayor número de los casos se da en pacientes con edades comprendidas entre los 40 y 60 años

La LMC típica en su evolución pasa por 4 fases muy importantes desde el punto de vista clínico, cada uno de las cuales tiene un pronostico y respuesta terapeutica diferentes. La fases de LMC son: CRONICA, CONTROLADA, DE METAMORFOSIS y BROTE BLASTICO, las cuales serán descriptas en el contenido de la revisión.

Luego de asesorarnos con hematólogos y después de analizar los articulos originales referidos al tema de la revisión, constatamos que actualmente el diagnostico utilizado para la LMC el clínico y citogenetico mientras que el tratamiento aplicado es en base a : QUIMIOTERAPIA, INMUNOMODULADORES o INF. AUTOTRANSPLANTES y TRANSPLANTES ALOGENICOS DE MEDULA OSEA.

Cabe destacar, no solo la importancia del tratamiento adecuado y la realizacion de controles hematologicos frecuentes durante los períodos de tratamiento, con un soporte hemoterápico con concentrado de hematies y plaquetas según el requerimiento del enfermo si no también es importante hacer un diagnóstico diferencial previo al tratamiento, y acá ya entra en juego el nivel de conocimiento del médico y su capacidad de utilización adecuada de la historia clínica junto con la exploración cuidadosa de los casos analizados.

Entonces, en la revisión queremos remarcar la importancia del diagnóstico y del tratamiento de LMC y junto con ello la importancia del médico que es el que debe interesarse por inspeccionar minuciosa y cuidadosamente al enfermo, mas allá de cualquier interes personal o afectivo.

Concepto

La LMC es el síndrome mieloproliferativo caracterizado por la producción exagerada de granulocitos de medula ósea con la elevación en sangre periférica de los elementos celulares de la serie mieloide en distintos estadios de maduración y con aparente normalidad morfológica.

Incidencia

La LMC es una enfermedad que se da en todas las razas con ligero predominio en los varones. Representando el 15 al 20 % de todas las leucemias. Puede presentarse a cualquier edad, y no se da con frecuencia en niños. El mayor numero de casos aparece en pacientes de 40 a 60 años. Según uno de los artículos originales, que trataba de las causas de muerte de la LMC la edad media del paciente con LMC en el momento del diagnostico era de 49 años, lo que coincide con lo mencionado anteriormente.

Fisiopatología

Se cree que el producto de fusión del gen resultante de la t(9;22) desencadena un papel importante para que empiece a desarrollarse LMC, el gen quimérico se tr4ascribe en un ARNm hibrido BCR-ABL donde el exon 1 del ABL es sustituido por un numero variable de exones 5` BCR. Se elaboran proteínas p210 BCR- ABL derivadas de la fusión Bcr-Abl, que contienen los dominios NH2-Terminal del BCR y los dominios COOH- Terminal del ABL, se ha verificado un potencial oncogénico que poseen estas proteínas de fusión Bcr-Abl para provocar transformación maligna por parte de las células madres hematopoyeticas in Vitro.

No se conoce el mecanismo por el cual la p210 Bcr-Abl favorece al paso de el estado benigno al maligno, sin embargo la unión de secuencias del BCR al ABL da lugar a tres cambios funcionalmente importante

1) la proteína de ABL pasa a funcionar constantemente como una cinasa de tiroxina.

2) se atenúa la unión del ABL a los complejos proteína-ADNM

3) se potencia la unión del Abl a los microfilamentos de actina del citoesqueleto

Citología

Esta enfermedad se produce por:

·                    En la minoría de los casos por causas ambientales es decir por, radiaciones ionizantes compuestos químicos, como ser el BENCENO, factores ocupacionales o estatus socioeconómicos. Siendo lo más importante y lo más frecuente las radiaciones ionicas.

·                    En la mayoría de las casos es una alteración adquirida por una translocación entre los cromosomas IX y XXII. También puede haber alteraciones cromosomicas adicionales: faltas de cromosomas en varones, y presencia de cromosomas extras del grupo C ( especialmente del numero 8)

Manifestaciones CLÍNICAS

Algunos pacientes son diagnosticados totalmente asintomáticos, los cuales ingresaron a consulta por chequeos medicos y los cuales a partir de un hemograma de rutina se les detecta alteraciones hematológicas.

Otros síntomas generales que refieren son fatiga, perdida de peso, síntomas secundarios a esplenomegalia, abdomen distendido, trombosis o sangrados, y tardiamente algunos presentan infecciones las cuales son las principales consecuencias de esta entidad, se produce por ser propensos a sufrir de inmunosupresion por la propia entidad que cursa con un numero celular que a pesar de estar aumentado en numero, posee poca o nula actividad inmune y de esta manera se compromete la competencia de defensa normal del hombre en general

Cabe entender que la progresión de la enfermedad se asocia a empeoramiento de los síntomas, la fiebre dolores óseos, leucocitosis, alteraciones visuales y síntomas de hipermetabolismo

• Hallazgos fisicos: la esplenomegalia es casi constante (se produce por migración de celulas hematopoyeticas malignas  al bazo donde inducen la hematopoyesis extra medular), adenopatias
• hallazgos hematologicos: leucocitosis en diferentes grados, con desviación a la izquierda, algunas aumento en el recuento plaquetario, un grado leve de anemia normocitica normocromica.

Fases:

La LMC en su evoluciones cuatro fases clínicamente importantes y cada una de las mismas tiene un pronostico y una respuesta diferente

1.       Fase Crónica: Se caracteriza por su excelente respuesta al tratamiento con agentes alquilantes (Busulfan) y progresiva reducción de la masa mieloidea, de manera tal que en un intervalo de varias semanas se consigue la remisión de la enfermedad.

2.       Fase controlada: Se caracteriza por la tendencia a la normalización de la cifra leucocitaria, eritrocitos, plaquetas y fosfatasa alcalina. Se observa desaparición de signos y síntomas con disminución notable y evidente de la hepatoesplenomegalia a menudo surge durante este periodo brotes crónicos controlables con tratamiento. Es importante resaltar en estas fases, el estudio citogenetico de las células de la medula ósea.

3.       Metamorfosis: Esta fase es llamada también fase de aceleración. Se caracteriza porque se rompe la estabilidad ya que la enfermedad deja de ser crónica y benigna y la salud de los pacientes se deteriora progresivemente. Se observa cuadros clínicos y hematologicos confusos, ya que no sigue un patrón definido. En unos pacientes el proceso se inicia con la aparición de síntomas inexplicables desde el punto de vista analítico apareciendo malestar general, fiebre, perdida de peso y depresión. En otros se produce importantes alteraciones cualitativas y/o cuantitativas del hemograma, aún en ausencia de síntomas subjetivos. Entre estos dos extremos puede aparecer un gran numero de combinaciones como ser alteraciones hemorragicas evidentes hepatoesplenomegalia infecciones de origen bacteriano o fungicidas, favorecidas por la neutropenia.

4.       Brote Blastica:

Esta es la fase terminal clásica de la LMC ya que la mayoría de los pacientes mueren por crisis blastica. Se caracteriza por la aparición en sangre periférica, o en medula ósea, de células blasticas en un porcentaje superior al 20-30 %. Esta fase suele ir precedida por la fase de metamorfosis o de aceleración, pero puede surgir bruscamente en la fase cronica. En esta fase se observan en el análisis citogeneticos, alteraciones cromosomicas adicionales y se considera como un signo patognomonico de transformación aguda a la aparición de un isocromosoma para el braza largo del cromosoma 17.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica

Como medidas generales es esencial mantener el paciente vigilado debido a su grave compromiso inmunológico ya que este es muy deficiente en el momento de reaccionar y es posible que el paciente recaiga con infecciones frecuentes; se emplea el uso de antibióticos   en caso de alguna infección en cualquier parte del cuerpo, ademas se emplean analgesicos para controlar el dolor; se advierte al paciente para que este en areas libres de germenes.

El paciente manifiesta mejorías con las trasfusiones sanguineas  en la mayoria de los casos.

Y la atención en todas las fases por lo general se hace en centros especializados.

Cuando el paciente se encuentra en la fase crónica de la LMC, el primer objetivo del tratamiento es normalizar los recuentos sanguíneos. Esto significa tomar medicamentos "a menudo hidroxiurea, pero generalmente imatinib" para reducir la cantidad de glóbulos blancos en el organismo y aumentar la cantidad de glóbulos rojos y plaquetas. El paciente no responde tan bien al tratamiento cuando la LMC se encuentra en la fase acelerada o crisis de blastos, por lo tanto, un objetivo clave del tratamiento en la fase crónica de la LMC es impedir o demorar la evolución de la enfermedad.

Recientemente, un tipo de fármaco conocido como inhibidor de la tirosina kinasa ha resultado más eficaz que la hidroxiurea o el interferón alfa en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con LMC. Este medicamento, llamado imatinib, o Gleevec (o Glivec), bloquea la acción de la enzima anormal llamada BCR-ABL. La enzima BCR-ABL, que es un tipo de enzima conocida como tirosina kinasa, es el resultado de la formación del cromosoma Filadelfia y causa el crecimiento descontrolado de los glóbulos blancos.

La eficacia del imatinib puede disminuir rápidamente si no se lo utiliza según las indicaciones. Los pacientes corren el riesgo de recaídas si no cumplen fielmente con la dosis recomendada del medicamento. El imatinib quizás sea costoso, lo cual puede ser un motivo de los problemas de tomar el medicamento tal como lo recomienda el médico. Los pacientes también pueden llegar a creer falsamente que si tienen un buen control de los recuentos sanguíneos (respuesta hematológica), el uso continuado del imatinib no es fundamental. Es muy importante comunicar al médico lo antes posible si hay motivos por los que el paciente podría no estar tomando la dosis recomendada del medicamento.

Trasplante de células madre ( poco viable en pacientes geriátricos) El tratamiento farmacológico puede ayudar a los pacientes con LMC a vivir muchos años, posiblemente décadas.

Sin embargo, la única cura demostrada para la LMC es la terapia de altas dosis seguidas del trasplante de células madre, también conocido como trasplante de médula ósea. En este tratamiento, se destruye la médula ósea del paciente utilizando quimioterapia de alta dosis, radioterapia de alta dosis o ambas. Como la médula es el lugar donde se replican las células madre sanguíneas que albergan el cromosoma Filadelfia, el objetivo es destruir todas las células leucémicas. Luego de la terapia de altas dosis, se infunden células madre sanas de un donante en la sangre del paciente con LMC, con la esperanza de que estas células restablezcan la capacidad del paciente de fabricar nuevas células sanguíneas.

Los trasplantes de células madre implican algunos riesgos. El éxito aumenta con la compatibilidad de los tejidos. Los gemelos son excelentes donantes. Otros hermanos y hermanas también son una buena opción si son genéticamente similares. El posible donante debe someterse a pruebas exhaustivas para garantizar que sus células madre tengan las mejores probabilidades de éxito en el trasplante.

Debido a los riesgos involucrados en los trasplantes de células madre, muchos médicos comienzan a tratar al paciente que padece LMC con el tratamiento farmacológico. Al mismo tiempo, se puede incorporar al paciente a una lista de trasplantes de médula ósea para buscar un posible donante compatible. De esta manera, la búsqueda del donante compatible ya está encaminada si se recurre al trasplante debido al fracaso del tratamiento farmacológico.

Resistencia al fármaco Algunos pacientes que toman imatinib pueden experimentar una resistencia inicial al medicamento (resistencia primaria) o pueden desarrollar resistencia con el tiempo (resistencia secundaria). A menudo, se puede restablecer la respuesta con el aumento de la dosis. Las probabilidades de padecer efectos secundarios aumentan con dosis más altas de imatinib.

Si se experimenta resistencia, los pacientes pueden pasar a la fase acelerada o crisis de blastos de la LMC. Los pacientes y los médicos pueden considerar el trasplante de células madre si el paciente cuenta con un donante adecuado, o pueden considerar el tratamiento con una de las generaciones más nuevas de medicamentos inhibidores de la tirosina kinasa. Actualmente existen dos medicamentos, disponibles con receta o a través de ensayos clínicos, según el país o la región del mundo en la que reside. Uno de estos medicamentos es el dasatinib, que también se conoce como Sprycel. El otro medicamento es el nilotinib.

A veces una persona con LMC desarrolla una resistencia que no puede ser vencida con ninguno de estos dos nuevos inhibidores de la tirosina kinasa. Estos pacientes pueden beneficiarse con la participación en ensayos clínicos de otros tipos de medicamentos que actualmente se investigan.

MIELOMA MÚLTIPLE

Las primeras observaciones clínicas del mieloma datan de mediados del siglo XIX. A fines del siglo XIX, se utilizó el término "mieloma" para denominar la enfermedad; este término deriva de la palabra griega "miel", que significa "médula ósea", y el sufijo griego "-oma", que denota un tumor. A comienzos del siglo XX, los médicos habían descrito ya las características esenciales de la enfermedad: su aparición en la médula como células plasmáticas malignas; su inclusión en múltiples sitios de la médula; su destrucción de hueso y su asociación con proteínas anormales presentes en la orina y la sangre.

TIPOS DE MIELOMA

la enfermedad clínicamente manifiesta y otros hallazgos clínicos. Alrededor del 90% de los pacientes, en el momento de su diagnóstico, padecen de la enfermedad en múltiples sitios. El término "múltiple" se utiliza a veces en el nombre de la enfermedad en su forma más común. Se emplean otros términos diversos para describir el mieloma en pacientes que manifiestan una distribución diferente de la enfermedad. Entre éstos se incluyen: "mieloma solitario" (manifestado en un único sitio), "mieloma localizado" (manifestado en unos pocos sitios aledaños) o "mieloma extramedular" (además de la médula ósea hay otros tejidos afectados, como por ejemplo la piel, los músculos o los pulmones). Los tumores de células plasmáticas fuera de la médula ósea se denominan "plasmacitomas".

Algunos casos de mieloma progresan muy lentamente, y es posible que se denominen mielomas "latentes" o "indolentes". El mieloma puede también describirse como "asintomático" o "sintomático". El término "mieloma asintomático" indica que un paciente padece la enfermedad pero no tiene ningún síntoma relacionado con ella.

POBLACIÓN EN ALTO RIEGO

El mieloma es poco frecuente en personas menores de 40 años. El 80% de los casos ocurren pasados los 60 años. Los estadounidenses de ascendencia africana presentan un índice de mieloma significativamente más alto.

FISIOPATOLOGÍA

El mieloma se origina en una lesión adquirida en el ADN de una única célula en la secuencia de desarrollo de los linfocitos que pretende formar células plasmáticas, tal como se muestra en la. La causa o causas de la lesión en el ADN que resulta en un mieloma se desconocen.

Aunque la incidencia del mieloma aumentó un poco entre las personas que se vieron expuestas a las más altas dosis de radiación después de la explosión de las bombas atómicas.

El mieloma tiene lugar en linfocitos que son células B, en oposición a las células T. Como parte de su función normal, los linfocitos B se transforman en células plasmáticas, que producen proteínas denominadas anticuerpos. Si es estimulado por un antígeno externo, como por ejemplo un agente infeccioso, el linfocito B se transforma en una célula plasmática. Esta última produce anticuerpos que pueden unirse al agente infeccioso y predisponerlo para ser desechado por otras células. En el mieloma, pese a que la transformación maligna tiene lugar en un linfocito B, el cambio conduce a una acumulación de células malignas que se ven como células plasmáticas. En la mayoría de los casos, estas células plasmáticas malignas se confinan a la médula ósea. Su acumulación a menudo interfiere con la producción de células sanguíneas normales en la médula.

Las células resultantes de la transformación maligna a veces se ven como células plasmáticas normales en el microscopio. Puede que tengan anomalías estructurales que sugieran que son células malignas (cancerosas). Las pruebas descritas en las páginas siguientes pueden identificarlas como células plasmáticas malignas.

HALLAZGOS CLÍNICOS

MéDULA ÓSEA La médula ósea normal contiene relativamente pocas células plasmáticas. En los pacientes con mieloma a menudo se encuentran grandes cantidades anormales de células plasmáticas (véase la Figura 4). Las células de mieloma se acumulan en forma incontrolada, lo cual es un signo de cáncer, y forman tumores en la médula ósea. A veces, las células de mieloma se acumulan en el tejido y forman un tumor único llamado plasmacitoma. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el tumor (denominado también una "masa") se extiende, generalmente a la médula de muchos huesos, incluyendo las costillas, la columna vertebral, la pelvis, los omóplatos, el esternón y el cráneo.

El proceso normal del cuerpo es que las células plasmáticas produzcan muchos tipos de proteínas, llamadas "inmunoglobulinas policlonales", las cuales son anticuerpos que protegen al cuerpo contra las infecciones causadas por virus, bacterias u otros agentes invasores. En contraste, la producción de proteína M no ocurre en respuesta a un antígeno tal como un agente infeccioso.

DESTRUCCIÓN ÓSEA Otra característica especial de las células de mieloma es que segregan sustancias químicas (citocinas) que estimulan otras células que disuelven el hueso. Los huesos se remodelan constantemente. Esta remodelación es un efecto coordinado de las células que disuelven el hueso (osteoclastos) y las células que elaboran el hueso nuevo (osteoblastos). Las sustancias químicas segregadas por las células plasmáticas estimulan a las células que disuelven el hueso provocando una hiperactividad. Las células que forman el hueso no pueden seguir el ritmo. Se desarrollan orificios (lesiones líticas) en el hueso. El hueso se afina (osteoporosis) y puede debilitarse tanto como para quebrarse (fracturarse) por esfuerzos normales tales como caminar o levantar peso. Los esfuerzos levemente aumentados por toser y las pequeñas caídas o lesiones también pueden quebrar los huesos afinados por los efectos del mieloma.

SINTOMATOLOGÍA

·              Dolor de huesos, normalmente en la espalda o las costillas.

·              Huesos que se quiebran con facilidad.

·              Fiebre sin causa conocida o infecciones frecuentes.

·              Moretones y sangrado fáciles.

·              Problemas de respiración.

·              Debilidad en los brazos y piernas.

·              Sensación de mucho cansancio.

Un tumor puede dañar los huesos y causar hipercalcemia, (un trastorno que se caracteriza por demasiado calcio en la sangre). Esto puede afectar a muchos órganos del cuerpo, inclusive los riñones, los nervios, el corazón, los músculos y el tubo digestivo, y causar graves problemas de salud.

La hipercalcemia puede causar los siguientes síntomas:

·              Pérdida del apetito.

·              Náusea o vómito.

·              Sed.

·              Expulsión frecuente de orina.

·              Estreñimiento.

·              Sensación de mucho cansancio.

·              Debilidad muscular.

·              Desasosiego.

·              Confusión mental o problemas para pensar

DIAGNÓSTICO

·              Examen físico y antecedentes: examen del cuerpo para chequear los signos generales de salud, incluso verificar si hay signos de enfermedad, como masas o cualquier otra cosa que parezca anormal. También se toman los antecedentes médicos de las enfermedades y los tratamientos anteriores del paciente.

·              Biopsia: extracción de células óseas, ganglios linfáticos o tejidos para que un patólogo los pueda observar bajo un microscopio y verificar si hay células anormales o signos de cáncer.

·              Aspiración y biopsia de la médula ósea: extracción de médula ósea, sangre y un trozo pequeño de hueso mediante la inserción de una aguja hueca en el hueso de la cadera o el esternón. Un patólogo observa las muestras de médula ósea, sangre y hueso bajo un microscopio para verificar si hay células anormales.

·              Radiografía: un rayo X es un tipo de haz de energía que puede penetrar a través del cuerpo a plasmarse en una película formando una imagen de áreas del interior del cuerpo. Los rayos X se utilizan para encontrar áreas donde el hueso está dañado.

·              IRM (imaginología por resonancia magnética): procedimiento para el que usa un imán, ondas de radio y una computadora para crear imágenes detalladas de áreas internas del cuerpo. Este procedimiento también se llama imaginología por resonancia magnética nuclear (IRMN). Se puede usar la IRM para encontrar áreas donde el hueso está dañado.

·              Recuento sanguíneo completo (RSC) con diferencial: procedimiento mediante el cual se toma una muestra de sangre para verificar los siguientes elementos:

·                   El número de glóbulos rojos y plaquetas.

·                   El número y el tipo de glóbulos blancos.

·                   La cantidad de hemoglobina (la proteína que transporta oxígeno) en los glóbulos rojos.

·                   La parte de la muestra compuesta por glóbulos rojos.

·              Estudios de la química de la sangre: procedimiento mediante el cual se analiza una muestra de sangre para medir las cantidades de ciertas sustancias, como el calcio o la albúmina, que los órganos y tejidos del cuerpo liberan en la sangre. Una cantidad anormal (mayor o menor a la normal) de una sustancia puede ser signo de enfermedad en el órgano o tejido que la elabora.

·              Estudios de la inmunoglobulina de la sangre o la orina: procedimiento en el cual se analiza una muestra de sangre u orina para medir las cantidades de ciertos anticuerpos (inmunoglobulinas). En el caso del mieloma múltiple, se mide la microglobulina beta-2, la proteína M y otras proteínas elaboradas por las células de mieloma. Una cantidad más alta que la normal de estas sustancias puede ser un signo de enfermedad.

·              Análisis de orina durante 24 horas: prueba por la que se recolecta cual se toman muestras de orina durante 24 horas para medir las cantidades de ciertas sustancias. Una cantidad poco usual (más alta o baja de lo normal) de una sustancia puede ser un signo de enfermedad en el órgano o tejido que la elabora. Una cantidad más alta que la normal de proteína puede ser un signo de mieloma múltiple.

·              Electroforesis: prueba por la que se analiza una muestra de sangre u orina para determinar la presencia de proteínas M y se mide la cantidad de proteínas M.

·              Análisis citogenético: prueba de laboratorio en la que se observan las células de una muestra de sangre o de médula ósea, a fin de detectar ciertos cambios en los cromosomas.

CIERTOS FACTORES INFLUYEN EN EL PRONÓSTICO (PROBABILIDAD DE RECUPERACIÓN) Y LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO.

El pronóstico (probabilidad de recuperación) depende de los siguientes factores:

·              El tipo de neoplasma de células plasmáticas.

·              El estadio de la enfermedad.

·              La presencia de cierto tipo de inmunoglobulina (anticuerpo).

·              Si hay ciertos cambios genéticos.

·              Si el riñón sufrió un daño.

·              Si el cáncer responde al tratamiento inicial o reaparece (regresa

TRATAMIENTO

1. Radioterapia

2. Quimioterapia

3. ESQUEMAS TERAPéUTICOS

Melfalán y Prednisona

Melfalán 0,25 mg/Kg/día durante 4 días

Prednisona 2 mg/Kg/día durante 4 días

Intervalo: 28 días

VAD

Vincristina 0,4 mg /día EV en infusión continua de 24 horas, días 1-4.

Adriamicina 9 mg/m2/día EV en infusión continua de 24 horas, días 1-4.

Dexametasona 40 mg /día PO o EV días 1-4, 9-12 y 17-20.

Intervalo: 28 días (4-6 ciclos).

Durante el tratamiento con VAD realizaremos profilaxis con Septrim 3 días a

la semana.

Dexametasona

Dexametasona 40 mg /día PO días 1-4, 9-12 y 17-20.

Intervalo: 28 días

Utilizaremos Septrin profiláctico como en el caso anterior.

T-CED (Blood 2001; 98:3846-48)

Talidomida 400 mg/día PO.

Ciclofosfamida 400 mg/m2/día EV en infusión continua de 24 horas,días 1-4.

Etopósido 40 mg/m2/día EV en infusión continua de 24 hroas, días 1-4.

Dexametasona 40 mg /día PO días 1-4, 9-12 y 17-20.

Intervalo: 28 días (3-6 ciclos).

G-CSF 300-480 mcg /día durante 7 días tras cada ciclo

ThaC y Dex (Leukemia 2004; 18:856-63)

Talidomida 200 mg/día PO a la noche durante 7 días.

400 mg/día PO durante 15 días.

600 mg/día PO durante 15 días.

800 mg/día PO, dosis tope.

Después se busca la dosis máxima tolerada sin efectos secundarios grado > 2.

En casos de respuesta favorable se mantiene indefinidamente descendiendo progresivamente la dosis según los efectos secundarios hasta una dosis de mantenimiento de 200 mg/día. Ciclofosfamida 50 mg/día PO.

Si se produce neutropenia menor de 1000 granulocitos/mm, se pauta cada 48 horas. Dexametasona 40 mg/día PO durante 4 días, cada 3 semanas.

Acondicionamiento de TPH con acondicionamiento de intensidad reducida

(Blood 2002;100:755-60), (Blood 2002, 100:3919-3924)

Fludarabina 30 mg/m2/día EV en 30 minutos, días -7 a -3.

Melfalán 100 mg/ EV día -2.

ATG de conejo 10 mg/Kg/12h días -3, -2 y -1.

(Fresenius)

Bortezomib

1,3 mg/m2/cada dosis en Inyección bolus rápido (3-5 seg).

Administración 2 veces a la semana: días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo.

Ciclos cada 21 días (3 semanas).

Duración del tratamiento: Total de Ciclos: 8 (24 semanas = 6 meses).

Autor:

Andres De La Cruz Polo

UNIVERSIDAD LIBRE

SECCIONAL BARRANQUILLA

Colombia

16 DE OCTUBRE DE 2008