Homocistinuria. El papel de la homocisteina en el daño vascular

HOMOCYSTINURIA: The role of homocysteine in vascular damage

Abstract

Homocysteine is an intermediary amino acid formed by the conversion of methionine to cysteine. Homocystinuria or severe hyperhomocysteinemia is a rare autosomal recessive disorder characterized by severe elevations in plasma and urine homocysteine concentrations. Clinical manifestations of homocystinuria include developmental delay, osteoporosis, ocular abnormalities, thromboembolic disease, and severe premature atherosclerosis.

Less marked elevations in plasma homocysteine are much more common, occurring in 5 to 7 percent of the population. Although unassociated with the clinical stigmata of homocystinuria, mounting evidence suggests that moderate hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for atherosclerotic vascular disease and for recurrent venous thromboembolism.

This topic will review the role of homocysteine in vascular damage as part of the pathological spectrum in homocitinuria and in other causes of homocysteinemia.

Introducción

La homocisteína es un aminoácido intermediario formado por la conversión de metionina en cisteína. La homocistinuria o hiperhomocisteinemia severa es un trastorno autosómico recesivo raro que se caracteriza por elevaciones graves de las concentraciones de homocisteína en el plasma y la orina. Las manifestaciones clínicas de la homocistinuria incluyen retraso del desarrollo, osteoporosis, anomalías oculares, enfermedad tromboembólica y aterosclerosis prematura severa.

Cabe señalar que las elevaciones menos marcadas en la homocisteína plasmática son mucho más comunes, y ocurren en 5 a 7 por ciento de la población [1]. Aunque no se asocia con las características clínicas de la homocistinuria, la creciente evidencia sugiere que la hiperhomocisteinemia moderada es un factor de riesgo independiente para la enfermedad vascular aterosclerótica y para la tromboembolia venosa recurrente.

En el presente artículo se abordará el papel de la homocisteína en el daño vascular como parte del espectro patológico en la homocistinuria y en otras causas de homocistinemia.

Etiología de la homocistinuria

La homocisteína se metaboliza por una de dos vías divergentes: transulfuración y remetilación. La transulfuración de la homocisteína a la cisteína está catalizada por la cistationina-ß-sintetasa, un proceso que requiere piridoxal fosfato (vitamina B6) como cofactor. La remetilación de la homocisteína produce metionina. Esta reacción es catalizada por la metionina sintetasa o por la betaína-homocisteína metiltransferasa. La vitamina B12 (cobalamina) es el precursor de la metilcobalamina, que es el cofactor de la metionina sintetasa.

Las elevaciones en la concentración de homocisteína en plasma pueden ocurrir debido a defectos genéticos en las enzimas involucradas en el metabolismo de la homocisteína, deficiencias nutricionales en cofactores vitamínicos u otros factores que incluyen algunas condiciones médicas crónicas y medicamentos. Algunos medicamentos utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia, como los fibratos y el ácido nicotínico, pueden elevar los niveles de homocisteína en aproximadamente un 30 por ciento; sin embargo, la importancia clínica de esto es incierta. Fumar cigarrillos también puede elevar los niveles de homocisteína. La insuficiencia renal crónica puede aumentar los niveles de homocisteína debido a la disminución de la eliminación renal y al metabolismo alterado.

Tabla 1

MTHFR (Deficiencia de Metilentetrahidrofolato reductasa)

Variante termoelástica de MTHFR: la forma más común de hiperhomocisteinemia genética resulta de la producción de una variante termolábil de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) con actividad enzimática reducida (mutación T). El gen que codifica para esta variante contiene una sustitución de citosina por timina en el nucleótido 677 (C677T) [2].

El gen responsable es común, con una frecuencia poblacional estimada entre 5 y 14 por ciento. La homocigosidad para la variante termolábil de MTHFR (genotipo TT) es una causa relativamente común de niveles de homocisteína en plasma ligeramente elevados en la población general, que a menudo se produce en asociación con niveles bajos de folato sérico [3].

Este tipo de homocistinuria o hiperhomocisteinemia genética pertenece a un grupo de diversas alteraciones fisiológicas de los aminoácidos, denominadas aminoacidopatías. Estas aminoacidopatías a su vez pertenecen a un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que son causados por mutaciones en los genes específicos que conducen a la producción de enzimas o proteínas alteradas, dichos trastornos hereditarios se denominan errores innatos del metabolismo (EIM). Hasta la fecha se han notificado más de 500 errores innatos del metabolismo. De estos sólo 91 son potencialmente tratables si se diagnostican en una etapa temprana de la vida. Entre estos 91 EIM sólo 13 están relacionados con alteraciones de los aminoácidos (aminoacidopatías), entre ellos se encuentra la homocistinuria/ (deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)) que discutimos en la presente revisión, a saber de las otras aminoacidopatías, se trata de: fenilcetonuria (PKU), enfermedad urinaria de jarabe de arce (MSUD), , tirosinemia tipo II, citrulinemia tipo I y tipo II, aciduria argininosuccínica, deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I (CPS), argininemia (deficiencia de arginasa), síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria (HHH), deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS), deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) y deficiencia de complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH) [4].

Deficiencias nutricionales

Las deficiencias vitamínicas son las deficiencias nutricionales que se encuentran relacionadas con la homocistinemia: los niveles sanguíneos elevados de homocisteína pueden reflejar la deficiencia de folato, vitamina B6 y / o vitamina B12 [6-9]. Los niveles de folato en plasma y B12, en particular, son fuertes determinantes de la concentración de homocisteína. Los niveles de homocisteína están inversamente relacionados con el consumo de folato, alcanzando un nivel basal estable cuando la ingesta de folato excede los 400 µg / día [10,11]. La vitamina B6 es un determinante más débil [11].

La importancia de la deficiencia de vitaminas en la patogénesis de la hiperhomocisteinemia se evaluó en una cohorte de 1041 personas de edad avanzada [10]. Dos tercios de los pacientes con niveles elevados de homocisteína tenían una concentración plasmática subnormal de folato, vitamina B12 o piridoxal-5-fosfato (la forma de la coenzima de la vitamina B6). La prevalencia de bajos niveles plasmáticos de B12 fue mayor en esta cohorte que en los participantes más jóvenes en un estudio europeo de casos y controles [11]. Estos datos sugieren que una ingesta subóptima de B12, junto con una absorción más pobre, podría jugar un papel más importante en la elevación de la homocisteína y el posterior riesgo de enfermedad coronaria en adultos mayores que en pacientes más jóvenes. Por el contrario, la ingesta de folatos lo suficientemente baja como para elevar la homocisteína en plasma puede ser relativamente común en la población general, particularmente en consumidores moderados de alcohol.

Otra evidencia de la importancia de la deficiencia de vitaminas proviene de un informe que evaluó los resultados de la regulación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) que exige que todos los productos de granos enriquecidos se fortifiquen con ácido fólico. Los pacientes que se sometieron a análisis de sangre después de la fortificación tuvieron concentraciones de folato en sangre significativamente más altas y concentraciones más bajas de homocisteína [12]. Además, la prevalencia de una alta concentración de homocisteína (> 13 µmol / l) disminuyó de 18.7 antes de la fortificación a 9.8% después de la fortificación.

Propiedades aterotrombóticas de la homocisteína

La homocisteína tiene propiedades aterogénicas y protrombóticas primarias. Las características histopatológicas de la lesión vascular inducida por homocisteína incluyen el engrosamiento de la íntima, la rotura de la lámina elástica, la hipertrofia del músculo liso, la acumulación marcada de plaquetas y la formación de trombos oclusivos enriquecidos en plaquetas [13]. Estas observaciones pueden ayudar a explicar la asociación entre hiperhomocisteinemia y enfermedad cardiovascular que se describe a continuación.

Tabla 2.

El apoyo al papel de la homocisteína en la disfunción endotelial se deriva de estudios que encontraron que la administración de suplementos de ácido fólico disminuye la concentración de homocisteína y mejora las medidas de la disfunción endotelial [20-21].

Además de la enfermedad vascular por disfunción endotelial se ha encontrado a la homocistinuria asociada a otras patologías como se describe en la tabla 3.

Tabla 3.

Si bien la homocistinuria de origen genético como EIM no es tan frecuente en la población, si es la hiperhomocisteinemia más severa, esto ha permitido entender el papel de la homocisteína en el metabolismo y su implicación en algunas condiciones médicas de gran importancia en la actualidad en la enfermedad vascular debido al daño endotelial, que se ha encontrado también en otras causas de homocistinemia diferentes a la homocistinuria genética, ello ha sido un parte aguas para nuevas investigaciones en el conocimiento patológico de estas condiciones y para el tratamiento de estas alteraciones.

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Autor:

Aideé Guadalupe Acosta Gutiérrez

(UTEG)

Revisión: Noviembre 2017