Psicofarmacología

2. Historia de la Psicofarmacología
4. Agentes antimaníacos
5. Carbamazepina
6. Carbonato de Litio
7. Acido Valproico
8. Benzodiacepinas
9. Alprazolam
10. Clonazepam
11. Diazepam
12. Lorazepam
13. Ketazolam
14. Neurolépticos
15. Fenotiazinas
16. Flufenazina decanoato
17. Pipotiazina
18. Levomepromazina
19. Tioridazina
20. Butirofenonas
21. Varios. Clozapina
22. Olanzapina
23. Risperidona
24. Bibliografía

1 HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGÍA

En el deber de curar los trastornos mentales, aparece la Psicofarmacología ocupando un espacio preponderante en la Historia de la humanidad y de la Medicina.

En el mundo primitivo, y en la cultura Indígena la concepción de enfermedad mental obedecía a un criterio animista y los investigadores de la época intentaban evaluar las pociones mágicas, las cuales se usaban en verdaderos rituales practicados por médicos brujos o shamanes, los cuales utilizaban plantas medicinales con efectos psicotrópicos, sedantes y alucinógenos (yagé, ayahuasca, coca, chamico, peyote, hongos).

El conocimiento de los efectos físicos y psíquicos de las substancias vegetales se remonta a loa albores de la civilización. Mesopotamia del siglo VI antes de cristo, era conocida la amapola y sus efectos sobre la alegría y la embriaguez.

En la edad media el uso del opio formaba parte de las prácticas médicas sospechosas y de la brujería.

En el mundo árabe, se detalla el uso de determinadas sustancias alucinógenas como parte de tratamientos de dolencias físicas y mentales de los habitantes de aquella época.

En China el cultivo del opio tiene su apogeo en el III milenio AC hasta el siglo XVIII, cuando se desata la guerra del opio.

Los indios Chocoes del Urabá usaban jaulas rituales para encerrar a pacientes agitados, mientras que los Kongui utilizaban el método de la confesión para alcanzar la purificación.

En la cultura Occidental la medicina tiene sus orígenes en la introducción del método clínico-empírico por parte se Hipócrates, dejando de lado a las creencias, la magia y la brujería, permitiendo el desarrollo y la clasificación de las enfermedades y su tratamiento respectivo.

Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer psiquiatra moderno", fortalece los conceptos hipocráticos; E.Kant en 1978 clasificó las enfermedades mentales y Felix Platter (1536-1614), publicó el tratado de enfermedades mentales.

Durante el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados a mazmorras y cárceles en donde se confundían con criminales, mendigos e indigentes. Pinel y Tuke observaron el tratamiento inhumano y cruel al que eran expuestos en aquella época los enfermos mentales, los que compartían celdas frías y húmedas con ratas y desperdicios orgánicos. Des esta manera se plantea el llamado "tratamiento moral", que liberó a los enfermos mentales de las cadenas y el maltrato de aquella época.

En el siglo XIX, el tratamiento de las enfermedades mentales fue persuasivo y de discusión, se plantea profundamente la interacción e interrelación personal, la familia actúa activamente en la recuperación del paciente, si bien es cierto que los tratamientos persuasivos tenía recuperaciones sin embargo existían altas tazas de recaídas de la enfermedad.

Durante el siglo XIX los hallazgos más relevantes fueron: la extracción, a partir del opio, de un analgésico potente denominado morfina; como anestésicos, la introducción del óxido nitroso, el éter y el triclorometano (cloroformo) y, como estimulante, el uso de la cocaína.

A finales del silgo XIX, se ve necesario el cuidado institucional de los enfermos mentales y concomitantemente se intensifica el incremento de los hospitales estatales en donde los psiquiatras dedicaron su tiempo y esfuerzo a la descripción y clasificación de síntomas y signos, búsqueda de etiología orgánica de las enfermedades mentales. La Psicofarmacología en esta época se supeditó al uso de hipnóticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal, bromuro de hioscina(como antipsicótico), morfina(para la psicosis maníaca depresiva), picrotoxina(antidepresivo).

A comienzos del siglo XX sólo se contaba con tratamientos "rudimentarios", que implicaban enormes riesgos para los pacientes como los comas insulínicos para el tratamiento de la Esquizofrenia(Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozólica contra la esquizofrenia agitada(Von Meduna, 1935).

En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se descubrieron los efectos paradójicos en niños con trastornos del comportamiento.

El electrochoque(Cerletti y Bini, 1938), y la psicocirugía para enfermedades mentales crónicas y con alta peligrosidad y agresividad(Egas Monis, 1936).

A partir de los 50 aparece una revolución en la Psiquiatría con el advenimiento de los psicofármacos; los psiquiatras de aquella época dispusieron desde entonces de un grupo de herramientas terapéuticas más eficientes en el manejo de las enfermedades mentales, se produce la medicalización de la psiquiatría.

En 1947 Paul Charpentier, en su búsqueda de nuevos antihistamínicos redescubre las fenotiazinas, las cuales se habían desarrollado con Bernthsen desde 1883, en su intento por encontrar alternativas para preparar el Azul de metileno.

En 1949, John F Cade, destaca los efectos antimaníacos del carbonato de Litio. El estudio de Cade es publicado en la revista The Medical Journal of Australia con el título de "Lithium Salts in the treatament of the Psychotic Excitement".

Laborit en 1949, intentó disminuir la ansiedad preoperatoria, el estrés quirúrgico y el shock posoperatorio con la administración de Prometazina(antihistamínico) y otros fármacos, lo que el lo llamó " cocktail lítico" o "terapia de hibernación", esta mezcla producía sensación de indiferencia al dolor, tranquilidad y sedación.

En 1952 se comienza a utilizar la clorpromazina como sedante con baja toxicidad; laborit descubrió que los pacientes que fueron tratados preoperatoriamente con Clorpromazina, se encontraban más tranquilos y relajados. Delay y Deniker utilizaron clorpromazina en 8 pacientes psicóticos, en tres días de tratamiento vieron significativamente desaparecidas las alucinaciones auditivas.

En 1953 Flugel lo clasificó como neuroléptico, por su capacidad de producir efectos secundarios sobre el Sistema Nervioso Central. En esta misma época Zéller et al., descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la MAO cerebral y que tenía la capacidad de revertir la acción depresora de la reserpina, al atenuar la disminución de la serotonina cerebral.

En 1954 se comienza a utilizar la reserpina( Rauwolfia Serpentia) como antipsicótico; en 1931, Sen y Bose reportaron su efecto terapéutico en la hipertensión y la manía. Hugo Bein sacó el extracto de la planta y la comenzó a comercializar antes de la aparición de la clorpromazina.

Pletscher descubrió en 1956 que la reserpina tenía la capacidad de depletar prolongadamente la serotonina cerebral.

En 1957 Paul Janssen sintetizó la primera butirofenona (R1187) a partir del analgésico Norpetidina y luego el Haloperidol fue sintetizado en el año 1958 por Hermans. En este mismo año, Kuhn introdujo la imipramina en el tratamiento de la depresión.

En 1960 el Sulfpiride, un medicamento utilizado en gastroenterología demostró poseer propiedades antipsicoticas.

En 1961, el Clordiazepóxido fue la primera benzodiacepina lanzada al mercado.

En 1965, la clozapina fue lanzada al mercado farmacológico. En el año 1989 Kane demostró la eficacia de este agente en esquizofrenia resistente y en sintomatología negativa junto con una excelente tolerancia desde el punto de vista motor(efectos colaterales de los neurolépticos) por lo que ha sido, pese a los problemas hematológicos , de una gran importancia para el desarrollo de los nuevos antipsicóticos atípicos.

En 1966 fue sintetizado el Bupropión y se lo probó por primera vez en 1985. Al mismo tiempo se demostró la capacidad antimaníaca del ácido valproico.

En 1968 la carbamazepina fue aprobada para el manejo de la neuralgia del trigémino.

A comienzos de los setenta fueron descubiertos los ISRS y su comercialización se inició en 1988 con el lanzamiento de la fluoxetina.

En 1992 fue lanzada la risperidona

En 1997 fue lanzada la Olanzapina, por Van Kammen y Marder.

La Psicofarmacología del siglo XXI, presenta varios retos: La identificación del psicofármaco ideal, la abolición de los efectos colaterales de los psicofármacos, la utilización de dosis únicas o de depósito, la selectividad de los psicofármacos, el mayor acceso de la comunidad mundial a la adquisición de los psicofármacos. Todo aquello se verá influido obviamente por la ingeniería genética molecular, las nuevas formas de productos farmacéuticos, tratamientos virtuales, tratamientos genéticos.

ANTIDEPRESIVOS

EVOLUCIÓN DE LA INVESTIGACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS.

Durante las décadas de los sesenta y setenta, la mayoría de los estudios encaminados a demostrar los efectos de los psicofármacos sobre el Sistema Nervioso Central estuvieron enfocados sobre los aspectos extracelulares de la transmisión sináptica (ver figura 1), implicando, a la interacción del neurotransmisor con su receptor, como consecuencia de una acción con los sistemas de recaptación (ADTs) y metabolización (IMAOs), lo que determinaba una modificación de la función de los canales iónicos localizados en la membrana celular. Todo aquello consideró el incremento de monoaminas en la hendidura sináptica como un factor fundamental en el efecto antidepresivo.

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En donde NO (óxido nítrico); DAG (diacilglicerol); GRT (genes de respuesta temprana); GRR (genes de respuesta retardada).

En los últimos treinta años, la teoría monoaminérgica de la depresión se ha consolidado como la más fundamentada manera de entender el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Esta teoría se basa en la capacidad de la reserpina, para producir una depleción de monoaminas, y por lo tanto de la capacidad para inducir cuadros depresivos en algunos sujetos. El hecho de que los antidepresivos, provoquen un incremento de monoaminas en la hendidura sináptica apoya la hipótesis de una disminución de la neurotransmisión monoaminérgica en la patogénesis de la depresión; por lo que se busca mediante los tratamientos el provocar un incremento de monoaminas en la hendidura sináptica. Estas modificaciones bioquímicas ocurren de forma rápida y pueden ser detectadas tras la primera dosis del fármaco antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico no se produce hasta pasadas algunas semanas de tratamiento, lo que parece indicar que el citado efecto se produce tras una serie de adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración crónica de estos agentes.

En la década de los ochenta, se dio paso a la teoría de la adaptación receptorial. Según esta teoría, la activación persistente de receptores, como consecuencia de la elevación de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica, llevaba a los mismos (5HT2 y b -adrenérgicos) a una hiporegulación ("down regulation"), fenómeno coincidente en el tiempo con el inicio del efecto terapéutico del antidepresivo; Sin embargo, el hecho de que este fenómeno regulador no sea universal para todos los antidepresivos y que, por otra parte, los bloqueadores de estos receptores carezcan de efecto antidepresivo, e incluso puedan inducir depresión en algunos sujetos, pone en duda la posibilidad de que este mecanismo adaptativo receptorial sea el único responsable del efecto terapéutico de los antidepresivos.

Como consecuencia de lo anteriormente expuesto, comienza a existir una mayor atención investigativa a la complejidad en la transmisión sináptica, aceptándose que la regulación de la unión del neurotransmisor con el receptor representa sólo una pequeña parte de los efectos de los neurotransmisores sobre sus neuronas dianas. En realidad, además de la regulación de los canales iónicos, va quedando cada vez más claro el hecho de que los neurotransmisores regulan todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas, incluyendo la expresión génica. Además, durante esta década se ha reconocido que alguno de los efectos de los neurotransmisores sobre los canales iónicos y todos los otros efectos sobre las neuronas diana no son directos, sino que se producen a través de verdaderas cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares. Entre estos mensajeros intracelulares se encuentran proteínas que están unidas a las membranas, segundos mensajeros como el AMP cíclico (AMPc) o como el propio calcio intracelular y proteínas fosforilizadoras que, modificando la dotación de fosfatos de todos los tipos de proteínas neuronales, alteran su función, siendo los responsables del amplio espectro de respuestas biológicas que se producen en la neurona, incluyendo las modificaciones en la expresión génica de las mismas.

En los años 90, Blier y de Montigny involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo responsable de la actividad antidepresiva. Según estos autores, los distintos grupos de antidepresivos, incluyendo la Terapia Electro Convulsiva (TEC), a través de diferentes mecanismos, incrementarían la transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo. En la actualidad, se piensa que este mecanismo puede ser necesario, pero insuficiente, para explicar el efecto antidepresivo, y que necesariamente existe la intervención de factores adicionales. Además, los antidepresivos son capaces de regular otros subtipos de receptores de monoaminas.

De esta manera, en la década de los noventa, se ha llegado a la conclusión de que los mecanismos de transmisión sinápticos son aún más complejos. En la actualidad, se conoce que la regulación de la unión neurotransmisor-receptor y los procesos de segundos mensajeros comentados forman sólo una pequeña parte de los mecanismos responsables de la respuesta neuronal; Además, las neuronas poseen una gran cantidad de proteínas tirosinkinasas incluidas en la membrana celular, que sirven de receptores para neurotrofinas y otros factores de crecimiento. Se sabe también que estos factores, además de su papel en el crecimiento neuronal, exhiben la capacidad de producir importantes efectos sobre las neuronas adultas.

En los últimos años de investigación, se ha hecho hincapié en los sistemas de transducción comunes a múltiples sistemas de neurotransmisión, como el metabolismo de los fosfoinositoles o la vía de la adenilatociclasa (AC) o en el estudio de su influencia sobre las distintas fracciones de las proteínas G (PG).

Finalmente en la actualidad, existe el convencimiento de que en el mecanismo de acción de cualquier psicofármaco se debe considerar su compatibilidad con su perfil terapéutico temporal. En tal virtud, los psicofármacos utilizados en el manejo de los trastornos afectivos exhiben un inicio de efecto retardado y éste se mantiene durante cierto tiempo tras la suspensión de la medicación, lo que sugiere una actuación farmacológica a nivel genético.

Clasificación de los medicamentos Antidepresivos.

HETEROCÍCLICOS

Tricíclicos:

Tricíclicos I: Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Doxepina y Protadieno Tricíclicos II: Amoxapina Tricíclicos III: Maprotilina, Lofepramina, Amineptina

Tetracíclicos: Mianserina Bicíclicos: Zimelidina, Viloxacina

INHIBIDORES DE LAS MONOAMINOOXIDASAS (I.M.A.O.)

Irreversibles

Fenelcine Tranilcipromina Iproniacida Nialamida

Reversibles (R.I.M.A.)

Moclobemida

ATÍPICOS O DE NUEVA GENERACIÓN

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (I.S.R.S.)

Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (I.S.R.Na.)

Reboxetina

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (I.S.R.S.Na.)

Venlafaxina

Otros

Nefazodona Mirtazapina

Considerando la cronología de la aparición del fármaco Antidepresivo se distinguen los de la primera generación, que son los antidepresivos antiguos, los de la segunda generación o intermedios y los de la tercera generación, los más recientes.

•  Antidepresivos de la primera generación: la mayor parte de ellos son los Antidepresivos Tricíclicos, como la imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina y nortriptilina.
•   Antidepresivos de la segunda generación: un grupo muy heterogéneo por su estructura química, en la que se incluyen entre otros la maprotilina, la mianserina y la viloxacina.
•   Antidepresivos de la tercera generación: este grupo comprende sobre todo los inhibidores de la recaptación de la serotonina (trazodone, nefazodone, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina y citaloprán), más otros agregados también en fechas relativamente recientes como la venlafaxina, la reboxetina y la mirtazapina.

Considerando el mecanismo operativo de los psicofármacos, se clasifican en estos tres grupos:

•   Aumento de la síntesis o de la liberación del neurotransmisor, lo cual puede deberse realmente al incremento de la síntesis a instancia del aumento de la sustancia precursora o del bloqueo o desensibilización del receptor presináptico o receptor inhibidor, llamado así porque inhibe la liberación de la sustancia neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentración en la sinapsis. También se le denomina autorreceptor porque, afincado en el cuerpo de la neurona presináptica, ejerce una acción autorreguladora sobre la liberación del neurotransmisor, y receptor somatodendrítico, por razón de su localización (cuerpo de las neuronas y sus prolongaciones dendríticas). La mianserina se distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de noradrenalina mediante el bloqueo del receptor presináptico y entre los más modernos, la mirtazapina(remeron) sobresale en este sentido por desarrollar una acción bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinápticos de la noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberación de ambos neurotransmisores. Se trata, por tanto, en ambos casos de una acción inhibidora que se traduce en un aumento de la liberación de la sustancia neurotransmisora según se indica en la siguiente figura.

La función de los receptores presinápticos es inhibir la liberación del neurotransmisor en la sinapsis cuando ha alcanzado una concentración suficiente. El bloqueo de este dispositivo auto receptor constituye el mecanismo de acción de algunos fármacos antidepresivos, que así consiguen incrementar la liberación del neurotransmisor.

•  La prolongación del contacto de la sustancia neurotransmisora con el receptor postsináptico a causa de la inhibición de su recaptación por parte de la neurona presináptica. Los denominados inhibidores de la recaptación del neurotransmisor son la agrupación de antidepresivos más amplia y eficaz, según veremos en la siguiente figura.

Con la letra A representamos la acción de la sustancia neurotransmisora sobre el receptor postsináptico. La B se refiere a la recaptación del neurotransmisor por la neurona presináptica. con lo que se da fin a su acción sobre el receptor postsináptico. La C indica que la recaptación del neurotransmisor se ha bloqueado con lo que se facilita la prolongación de su contacto con el receptor postsináptico mecanismo de acción propio de los antidepresivos denominados inhibidores de la recaptación de noradrenalina o de serotonina.

•  La inhibición de la destrucción de neurotransmisor, por lo general a causa de inhibir la actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, que interviene con un papel primordial en la desintegración de los principales neurotransmisores. Se incluyen aquí las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa)

Según el efecto neuroquímico los antidepresivos se clasifican en:

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Considerando al efecto sedante o estimulante del antidepresivo sobre los individuos sean o no enfermos depresivos, se obtiene la escala siguiente:

•   Sedantes intensos: amitriptilina, trimipramina, doxepín, mianserina, mirtazapina.
•   Sedantes ligeros: maprotilina, clomipramina, fluvoxamina, paroxetina, citaloprán.
•   Neutros: imipramina.
•   Estimulantes ligeros: fluoxetina, sertralina.
•   Estimulantes intensos: nortriptilina, desipramina, amineptino, bupropion, venlafaxina.

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

Llamados así por su núcleo característico de tres anillos, se parece mucho a las fenotiacinas desde el punto de vista clínico, por su efectos antihistamínicos y sedantes.

El mecanismo exacto de la acción antidepresiva de los Antidepresivos Tricíclicos(ATCs) es desconocido; sin embargo se sabe que estros fármacos bloquean la recaptación de dopamina, serotonina, y la norepinefrina, en la sinápsis neuronal; esta acción determina los efectos de estas amínas biógenas. Los ATCs producen liberación máxima de Noradrenalina a los 4 días.

Estas substancias muestran efectos anticolinérgicos fuertes(bloqueantes colinérgicos) y algunos efectos atropínicos.

Mecanismo de acción

Clasificaremos las acciones de los antidepresivos tricíclicos en dos tipos: acciones precoces o tempranas (que se desarrollan rápidamente luego del uso de estos antidepresivos), y acciones a mediano y/o largo plazo.

Dentro de las acciones tempranas o precoces pueden destacarse:

-Bloqueo de la captación neuronal de aminas -Aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase -Disminución del recambio del neurotransmisor -Disminución de la frecuencia de descarga neuronal.

Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo destacan:

– Regulación "cuesta abajo" (down regulation) de los adrenoceptores beta

– Subsensiblidad al estímulo beta del sistema de formación AMPc – Cambios en los adrenoceptores alfa y cambios en los receptores serotoninérgicos.

Si bien estas acciones logran explicar parcialmente la actividad antidepresiva de los antidepresivos tricíclicos, debemos reconocer que el estado actual del conocimiento es básico y que probablemente las futuras investigaciones científicas sobre los procesos intracelulares involucrados en la Psicofarmacología modifiquen significativamente esta explicación. Los tricíclicos no bloquean los receptores D2, excepto un metabolito de la amoxapina, por lo cual este AD puede producir efectos colaterales similares a los antipsicóticos.

Farmacocinética

Absorción. Los ATCs son rápidamente absorbidos(2-4 horas para llegar a la concentración máxima)por el tracto gastrointestinal, sin embargo la absorción está influida por la constitución genética de cada individuo o la cantidad de ATCs que se unen a las proteínas plasmáticas.

Poseen una importante afinidad por las proteínas plasmáticas y puede llegar a un 80% y 90%; el elevado poder lipofílico, hace que atraviesen con facilidad las membranas plasmáticas. Después de la absorción se encuentran altas concentraciones de Tricíclicos en hígado, riñones, pulmones y miocardio. Debido a la elevada unión a las proteínas plasmáticas y la intensa solubilidad en los lípidos, los volúmenes de distribución tienden a ser muy grandes.

Metabolismo y eliminación.

Son desmetilados en el hígado a metabolitos activos(desipramina, nortriptilina), que más tarde se eliminarán por la orina, sólo una pequeña cantidad se elimina por las heces.

Finalmente sabemos que los ATCs, se oxidan por acción de las enzimas microsomales hepáticas y se conjugan con el ácido glucorónico, para ser eliminadas por la orina.

La inactivación y eliminación de los ATCs dura varios días y su vida media suele ser de aproximadamente 16 horas para la amitriptilina y 80 horas para la protilina.

Efectos Secundarios

Los efectos secundarios o adversos de los ATCs suelen ser leves y de corta duración lo cual implica que rara vez se recomienda supresión inmediata del medicamento.

Aparato cardiovascular .- palpitaciones, vértigo, tendencia al colapso, hipotensión ortostática, arritmias severas.

La hipotensión se agrava con altas dosis y son más susceptibles a aquella los hipertensos, y los ancianos; aunque existen casos reportados de hipertensión en pacientes de edad adulta mayor, lo cual ha sido considerado como un efecto paradójico de la droga.

A nivel cardíaco las drogas producirían: extrasístoles ventriculares y supraventriculares, fibrilación auricular, aplanamiento o negativización de la onda T del Electrocardiograma.

Aparato digestivo.- los efectos colaterales más frecuentes son la nausea, vómito, estreñimiento, íleo paralítico y en ocasiones diarrea.

El aumento de peso se observa más frecuentemente con el uso de imipramina y se debe al aumento del apetito.

Sangre.- Se observa frecuentemente aumentos de la velocidad de sedimentación, leucocitosis transitoria, leucopenias, agranulocitosis(raro),

Aparato genitourinario.- Oliguria, atonía vesical con retención de orina(efecto atropínico), por efecto anticolinérgico.

Piel.- Suele producirse prurito, exantemas y fotosensibilización.

Sistema Nervioso y muscular.- Incremento de los reflejos tendinosos(reflejos vivos y simétricos), se reportan también parestesias en punta de los dedos y temblor fino de extremidades.

Se presenta también somnolencia, astenia, sequedad de mucosas(efecto atropínico), debilidad y letargo.

Ojos.- Por su efecto anticolinérgico se eleva la presión intraocular, trastornos de la acomodación ocular y fotofobia, visión borrosa(efecto atropínico).

Usos

Los ATCs se los utiliza en la Depresión, en la fase depresiva del Trastorno Afectivo Bipolar con mucho cuidado puesto que podría desencadenar Manía.

Se puede utilizar en la depresiones Psicóticas, depresiones ansiosas, TOC, trastornos fóbicos, de ansiedad generalizada y de pánico.

Se ha utilizado para tratar el déficit de atención con hiperactividad.

La imipramina se usa frecuentemente para tratar la enuresis.

Se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de dolores crónicos, la migraña, las neuralgias, apnea del sueño, narcolepsia.

Precauciones

Debe advertírsele al paciente que tenga mucho cuidado al manejar maquinaria, al conducir vehículo o al realizar actividades que impliquen riesgo.

Los ATCs son mortales en sobredosis, debe administrarse con extremo cuidado en pacientes suicidas.

Los ATCs reducen el umbral convulsivo y deben evitarse o usarse con extremo cuidado en epilépticos.

Se debe administrar ATCs con precaución o mejor evitar en pacientes con hipertrofia prostática, o glaucoma de ángulo cerrado.

Durante el embarazo se debe evitar su uso y las madres lactantes no deberían recibir antidepresivos Tricíclicos.

La sobredosis mortal promedio de un ATC en un adulto joven es de aproximadamente 30 mg/ Kg. En los niños es de 20 mg/Kg de peso, en caso de sobredosificación accidental o intencional con ATCs el paciente debe ser remitido urgentemente a un centro especializado en medicina crítica o a un servicio de emergencia.

Posología y administración

La respuesta terapéutica no se produce hasta más de 3 semanas después de alcanzar la dosis terapéutica del fármaco.

• Imipramina(tofranyl)= oral 75-300 mg diarios en dosis divididas.
• Desipramina(Norpramin) = oral 75 mg cada 12 horas.
• Amitriptilina(Tryptanol)= oral 100- 200 mg diarios
• Doxepina(Sinequan, Quittaxon)= oral 25 mg cada 8 horas. Amoxapina(Demolox)= oral 25-100 mg cada 12 horas.
• Maprotilina(Ludiomil)= oral 75-300 mg diarios
• Lofepramina(Gamonil)= oral 35 mg cada 8 horas.
• Mianserina(Bolvidon)= 10-20 mg cada 8 horas.
• Viloxacina(Vivalan)= 50 mg cada 8 horas.

Sobredosis

Las complicaciones de la sobredosis de los agentes Tricíclicos son: los efectos psiquiátricos, la hipotensión, las arritmias cardíacas y convulsiones. En los pacientes de edad mayor adulta la actividad anticolinérgica puede llevar a un trastorno confusional. En algunos casos la sobredosis anticolinérgica puede manifestarse a través de agitación, arritmias supraventriculares, alucinaciones, hipertensión severa y crisis convulsivas. En casos extremos, el delirium anticolinérgico con dilatación pupilar, sequedad de mucosas y taquicardia puede constituirse en una emergencia médica. En estos casos el uso de un agente anticolinesterásico reversible, como la fisostigmina, puede revertir el cuadro. La utilización de 1 a 2 mg intramusculares o intravenosos en forma lenta favorece el control de una crisis anticolinérgica inducida por una sobredosis de agentes Tricíclicos.

La hipotensión secundaria a la depleción de norepinefrina puede ser tratada con la administración de líquidos. Las complicaciones cardiovasculares más frecuentes en la sobredosis son las arritmias ventriculares, que pueden ser tratadas con lidocaína, propanolol o fenitoína. Las crisis convulsivas derivadas de una sobredosis de Tricíclicos deben ser manejadas en forma regular con el mantenimiento de una vía aérea permeable, una adecuada ventilación y con el tratamiento de las crisis con Diazepán.

Interacción con otras drogas

Los agentes ATCs son metabolizados predominantemente por el hígado. Por ende, aquellas drogas que inhiben o inducen el sistema microsomal hepático pueden alterar significativamente los niveles plasmáticos y la efectividad de los agentes Tricíclicos.

Existe una interacción de los ATCs con agentes antihipertensivos como la guanetidina y la clonidina, que pierden eficacia al ser administrados concomitantemente con los agentes tricíclicos.

Los ATC potencian el efecto depresor central de los bloqueadores H1 y pueden inducir un síndrome serotoninérgico al asociarlos con ISRS o, especialmente, IMAOs.

Los ATC interactúan con drogas simpaticomiméticas (directas o indirectas), antiepilépticos, litio, antihipertensivos, quinidina, cisapride, metilfenidato, hormona tiroidea y antipsicóticos de baja potencia. En múltiples oportunidades la sobredosis está acompañada con alcohol y otro tipo de fármacos ingeridos. En estos casos la identificación precoz de todos los fármacos ingeridos es indispensable para el adecuado tratamiento de los efectos de la intoxicación.

Contraindicaciones

Son contraindicaciones absolutas el infarto agudo de miocardio reciente, trastornos graves en la conducción cardíaca, glaucoma de ángulo cerrado e hipersensibilidad al ATC que se desee utilizar. Dentro de las contraindicaciones relativas destacan las cardiopatías y trastornos del ritmo cardíaco, hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo abierto, dificultad respiratoria, epilepsia, trastornos hepáticos o renales, hipertensión arterial, cuadros confusionales e íleo paralítico.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

En 1951 se descubrió que el nuevo fármaco antituberculoso, la iproniazida tenía propiedades antidepresivas.

Son fármacos que inhiben la enzima monoamino-oxidasa, que destruye las catecolaminas.

La monoamiooxidasa ( MAO) es una enzima distribuida por todo el cuerpo, en el interior de las células, cuya función es inactivar aminas.

Hay dos formas principales de MAO, la MAO-A que destruye la noradrenalina y la serotonina; y la MAO-B con poca afinidad por esas dos sustancias.

Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina.

Los IMAOs inhiben la acción catalizadora de la MAO. Conviene aclarar que la mayoría de los IMAOs se les llama irreversibles porque ejercen una acción inhibitoria duradera ( de unas dos semanas ) sobre la MAO.

Estos fármacos son tan efectivos como los cíclicos para el tratamiento de la depresión mayor. Su uso se ve complicado fundamentalmente por la interacción con la tiramina, una sustancia presente en una larga lista de alimentos.

Los IMAOs se deben considerar de primera elección en la depresión con una marcada ansiedad.

Química

Los IMAOs, se clasifican en hidroxicinos y no hidroxicinos.

Los hidroxicinos son la isocarboxacida y la fenelcina.

Los no hidroxicinos son la pargilina y la tranilcipronina. Últimamente, los IMAOs se han clasificado tomando en cuenta la capacidad para inhibir la MAO-A o la MAO-B, selectivamente o no selectiva.

En 1968 Johnston descubrió que hay dos tipos de MAO: la A y la B. La MAO A se liga preferentemente a la 5HT, noradrenalina y adrenalina como sustratos, mientras que la MAO B prefiere la feniletilamina y la bencilamina. Este descubrimiento condujo al desarrollo de sustancias que inhiben el tipo A y el tipo B de la enzima en forma selectiva. El interés actual está en desarrollar inhibidores del tipo A, dado que los Neuro-Transmisores involucrados serían los comprometidos en el proceso depresivo. La selectividad consiste en la capacidad para bloquear una u otra MAO, teniendo en cuenta que los inhibidores clásicos de la MAO no eran selectivos.

Farmacología y Mecanismo de acción

La Monoaminoxidasa es una enzima que cataliza la desaminación oxidativa de la epinefrina, norepinefrina, dopamina y la serotonina. La inhibición de esta enzima produce un aumento en la concentración de estas aminas en el tejido nervioso, hígado y en los pulmones.

La tranilcipronina se une reversiblemente a la enzima y la isocarboxacida, pargilina y fenelcina lo hacen en forma irreversible.

La hipótesis de trabajo sobre el mecanismo de acción de los IMAOs es el aumento de la serotonina y la norepinefrina libres dentro del Sistema Nervioso Central. Los IMAOs pueden causar crisis hipertensivas cuando se ingiere concomitantemente con alimentos ricos en tiramina; ya que la absorción de tiramina puede desplazar y liberar rápidamente norepinefrina desde las neuronas adrenérgicas.

Farmacocinética

Se absorben con mucha facilidad por el tubo digestivo y ejercen su acción inhibidora enzimática en todos los tejidos que contienen MAO.

El metabolismo de los IMAOs no es bien conocido, pero se cree que su eliminación se debe a la acetilación, en este sentido se habla de individuos acetiladores rápidos y acetiladores lentos. En los lentos hay más posibilidad para la aparición de reacciones secundarias o tóxicas.

Se cree que la anfetamina y metaanfetamina son metabolitos del IMAO, puesto que se han encontrado grandes cantidades de estos productos en pacientes que reciben tratamiento con Tranilcipronina.

Los IMAOs inhiben máximamente las enzimas entre los 5-10 días y la actividad biológica de estos antidepresivos es prolongada y consistente, por lo que se debe esperar al menos una semana sin administrar estos fármacos antes de cambiar el tratamiento a otro antidepresivo.

La presentación de los IMAOs reversibles tipo moclobemida, la cual inhibe selectivamente la MAO-A , al ser reversible deja indemne las oxidasas y así el 99% del mismo se elimina por orina a las 12 horas de ingesta.

Efectos Secundarios

Crisis hipertensivas. La crisis de hipertensión es el efecto colateral más frecuentemente observado en consumidores de IMAOs y puede ser fatal. Se caracteriza por cefalea grave, fiebre, nauseas, vómito, diaforesis, rigidez de nuca y dolor de cuello, midriasis.

Se ha notificado hemorragia intracraneal, que puede ser mortal en crisis hipertensiva.

Los demás efectos adversos están relacionados con la dosis administrada. Entre los efectos secundarios asociados más frecuentemente con IMAOs tenemos: inquietud, insomnio, anorexia, estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, impotencia, somnolencia, hipotensión ortostática, exantema, aturdimiento, debilidad, parestesias, temblor, sacudidas mioclónicas, hiperreflexia, espasmos musculares; en algunos casos se ha producido manía o hipomanía.

Usos

Los IMAOs se utilizan para el tratamiento antidepresivo y responden eficientemente los pacientes con depresión atípica.

Se utilizan también en los casos de agorafobia.

En casos de mala respuesta a otros antidepresivos.

Precauciones

Durante el comienzo del tratamiento debe controlarse constantemente la presión arterial. No se deben utilizar IMAOs en caso de pacientes con Insuficiencia Cerebro vascular o en caso de enfermedad severa cardiovascular, hepática o renal. Tampoco en pacientes con asma, feocromocitoma o bebedores.

Loa pacientes que reciben IMAOs no deben consumir alimentos que contengan tiramina (queso, cerveza, mortadela, salchicha, vino de jerez, plátano, aguacate, hígado maduro).

También se debe tener cuidado en consumir concomitantemente productos conseguidos sin receta para la tos, gripe o reducción de peso que contengan sustancias presoras.

Los fármacos se utilizarán durante el embarazo solo si fuesen sumamente necesarios.

La tranilcipronina atraviesa la placenta en los animales y se distribuye en la leche materna de los animales lactantes, por lo que deben usarse con mucha precaución en madres con niños lactantes.

Posología y administración

Irreversibles

• Fenelcine(nardil) = oral 15 mg cada 8horas
• Tranilcipromina(Parnate) = 0ral 10 mg cada 12 horas

Reversibles (R.I.M.A.)

Moclobemida = 300 mg por día

Sobredosis

La ingesta superior a 1 mg / kg de peso de IMAOs clásicos, son ya peligrosas. Las primeras medidas a adoptarse en caso de intoxicación son: inducir vómito, realizar lavado gástrico, y el uso de carbón activado. Todo aquello hasta 4 horas de la ingesta.

La acidificación urinaria también es útil en caso de intoxicación por tranilcipronina.

Interacción con otras drogas

Antibióticos(sulfonamidas+ fenelcina), aumento los niveles plasmáticos del IMAO y aparece ataxia, vértigo, tinitus, dolor muscular, parestesias.

Fármacos anticolinérgicos, antiparkinsonianos, los IMAOs potencian los efectos de estos agentes administrados simultáneamente.

Potencia los efectos de los anticoagulantes(cumarina).

Antagoniza los efectos hipotensores de los antihipertensivos, guanetidina, metildopa.

Suele aparecer crisis hipertensivas graves en caso de asociación con bloqueantes beta adrenérgicos(propanolol).

La administración conjunta con dextrometorfano, puede haber nausea, coma, hipotensión, hiperpirexia, muerte.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) fueron creados en un intento por disminuir los efectos colaterales o adversos que presentaban los antidepresivos Tricíclicos. Los ISRS carecen del efecto bloqueante muscarínico, bloqueante de receptores histaminérgicos H1 y bloqueante alfa 1 adrenérgico que conducen a la emergencia de sintomatología colateral en el tratamiento antidepresivo clásico. Esta selectividad por el receptor serotoninérgico tiene numerosas ventajas, incluyendo la menor toxicidad en los casos de sobredosificación. A su vez, estos fármacos demostraron utilidad en otras patologías psiquiátricas que se han mencionado previamente. En 1987 se comercializa la fluoxetina, llegando rápidamente a liderar una gran parte del mercado de agentes antidepresivos en EE.UU.

Posteriormente se dispone de la paroxetina, la sertralina y el citalopram, todos ellos con un perfil de acción exclusivamente serotoninérgico.

Los agentes selectivos serotoninérgicos no parecen afectar significativamente el umbral convulsivo o la conducción cardíaca, favoreciendo así el uso de estos fármacos en pacientes con una historia de epilepsia o bien con una patología cardíaca. La disminución del espectro de efectos colaterales y la dosificación diaria de estos antidepresivos aumentó la adhesividad de los enfermos al tratamiento antidepresivo; sin embargo, estudios recientes han demostrado progresivamente mayor frecuencia de disfunciones sexuales en el uso de los agentes serotoninérgicos.

Mecanismos de Acción

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Los ISRS inhiben a la bomba de recaptación presináptica de serotonina. Esta inhibición selectiva de la recaptación de serotonina aumenta inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio sináptico, lo que posteriormente produce una regulación "cuesta abajo" de los mismos receptores, incrementando finalmente la transmisión neta serotoninérgica. Se ha sugerido que el efecto sobre la 5-HT produciría sus acciones terapéuticas a través de la estimulación de receptores 5-HT 1A en cuatro vías básicas que parten de los núcleos del rafe: para la depresión se estimularía la vía que va a la corteza prefrontal; para el TOC se desinhibiría la que va a los ganglios basales; para el trastorno de pánico la que va a la corteza límbica y al hipocampo, y para la bulimia la que va al hipotálamo.

Los ISRS son altamente selectivos para la recaptación de serotonina, con efecto mucho menor en la recaptación de noradrenalina. No tiene efectos inhibidores en los receptores histaminérgicos, adrenérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos o colinérgicos.

En la actualidad disponemos de cuatro ISRS para el tratamiento de la depresión : Sertralina, fluvoxamina, fluoxetina y paroxetina.

Farmacocinética

En general son compuestos liposolubles que presentan una buena absorción tras su administración oral, su velocidad de absorción es lenta, más prolongada que la de otra clase de antidepresivos, alcanzándose al concentraciones plasmáticas máximas habitualmente entre las 4-8 horas de su administración.

La ingesta de alimentos no afecta casi en nada a la absorción, por lo que pueden administrase con ellos para contrarrestar los efectos adversos gástrointestinales. En el caso de la flovoxamina y paroxetina la ingesta de alimentos no interfiere en su absorción; con fluoxetina se ha observado un leve retraso en la absorción.

La amplia liposolubilidad de los ISRS determina que se distribuyan rápidamente en el organismo difundiendo a través de la barrera hematoencefálica.

Estos fármacos son excretados por la leche materna menos al 1% de la dosis que recibe la madre y no serían nocivas para el lactante; lo cual apoyaría el tratamiento de la depresión posparto con ISRS, sin embargo no se recomienda su uso.

El tiempo que tarda en alcanzar la concentración máxima es un parámetro que se utiliza con frecuencia como medida de la velocidad de absorción y está relacionado con la concentración máxima que se alcanza. Los ISRS se absorben más lentamente que los otros antidepresivos( tmax = 4-8 horas), se absorben igual en presencia o ausencia de alimentos, los niveles séricos máximos se alcanzan aproximadamente 6 a 8 horas después de su ingestión.

El 95 % de los ISRS se unen a las proteínas séricas.

En el caso de la fluoxetina se desmetila a norfluoxetina, un metabolito activo, que es a su vez metabolizado en el hígado hasta compuestos inactivos. La fluoxetina tiene un período de eliminación de 2-3 días y la norfluoxetina posee un período de semieliminación de 7 a 15 días.

La semivida de eliminación t ½ condiciona el intervalo posológico, así como el tiempo que tarda en el alcanzarse el estado de equilibrio desde que se inicia el tratamiento hasta su eliminación.

Todos los ISRS se eliminan del organismo por metabolismo hepático, excretándose por vía renal un máximo del 10% de la dosis absorbida como fármaco inalterado.

En el caso de la fluoxetina sabemos que por N-desmetilación se forma el metabolito principal la Norfluoxetina y que posteriormente ambos productos se conjugan con el ácido glucorónico y se excretan por vía renal.

La fluvoxamina se metaboliza ampliamente en el hígado, excretándose por vía renal un 94% de la dosis administrada en forma de metabolitos y un 4% en forma inalterada del fármaco.

La paroxetina se metaboliza extensamente por oxidación hepática, formándose un catecol intermedio que sifre luego un proceso de metilación con la producción de sulfatos y glucorónidos. Un 64 % se excreta por orina y una proporción menor por la bilis.

La sertralina sufre una extensa degradación metabólica en el hígado. Por desmetilación se forma la desmetilsertralina y luego los dos la demetilsertralina y la sertralina son metabolizados a cetonas, derivados hidroxilados y conjugados con el ácido glucorónico, excretándose los metabolitos por la orina y bilis.

Efectos secundarios

Pueden aparecer ansiedad, insomnio que no obliga a suspender el tratamiento.

También puede haber pérdida de peso secundaria a una reducción del apetito.

La posibilidad de transformar la depresión bipolar en una hipomanía o manía o el desarrollo de convulsiones.

La fluoxetina puede alterar la concentración y la psicomotricidad; por aquello debe advertirse a los pacientes o familiares sobre la peligrosidad de laborar en actividades riesgosas como conducir maquinaria o vehículos.

El síndrome Serotoninérgico: El inicio del cuadro clínico puede variar de horas a días después de la exposición al agente (s) causantes. La tríada clásica incluye alteraciones del estado mental, del sistema motor y autónomo.

Cambios en el estado mental incluyen ansiedad, agitación, confusión, inquietud, hipomanía, alucinaciones, coma.

Cambios motores incluyen temblor, mioclonus, hipertonía, hiperreflexia e incoordinación. El aumento del tono muscular es a menudo más evidente en los miembros inferiores.

Los síntomas autonómicos y  demás incluyen fiebre, sudoración, náusea, vómitos, diarrea e hipertensión.

Existen complicaciones graves con riesgo vital incluyen el coma, convulsiones, rabdomiolisis y coagulación intravascular  diseminada (CID).

El síntoma adverso más común y "molesto" es la disfunción sexual.

Usos

El uso principal de los ISRS es como antidepresivo, en casos de Depresión mayor leve, moderada o grave.

Dosis elevadas de Fluoxetina (80 mg día) han demostrado su eficacia en Trastorno Obsesivo Compulsivo y Bulimia.

La utilidad de los ISRS está siendo comprobada en los casos de Depresión ansiosa (Montgomery 1989).

Los ISRS se utilizan también en el tratamiento del trastorno de pánico con o sin agarofobia. Podría también utilizarse en los casos de Fobia social o ansiedad social.

Precauciones

Se recomienda evitar el uso asociado de los IMAOs y los ISRS; así como dejar transcurrir al menos 14 días desde la suspensión de IMAOs hasta la utilización de Fluoxetina. Además debe dejarse transcurrir al menos 5 semanas entre la interrupción de fluoxetina y el comienzo de un IMAO.

El 4% de pacientes que tomaron Fluoxetina desarrollaron exantema, fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, molestias respiratorias, linfadenopatía, proteinuria y ligera elevación de las transaminasas.

Posología y administración

Citalopram 20-60 mg por día

Fluoxetina 20-60 mg por día

Fluvoxamina 100-300 mg por día

Paroxetina 20-50 mg por día

Sertralina 50-100 mg por día

Sobredosis

– Citalopram: Las dosis tóxicas o potencialmente mortales, no están definidas, sin embargo, se considera que la dosis mortal es superior a 2 g.

– Fluoxetina: Las dosis tóxicas serían mayores a 600 mg y la dosis potencialmente mortal superior a 2 g.

– Fluvoxamina: La dosis tóxica es superior a 1g. Hasta ahora no se han descrito muertes por sobredosificación con este fármaco.

– Paroxetina: La dosis tóxica es superior a los 850 mg, y tampoco se ha descrito ningún caso mortal por intoxicación.

– Sertralina: La dosis tóxica es superior a 1g y la potencialmente grave superior a 2g. No se ha descrito ningún caso de mortalidad por este fármaco.

– Venlafaxina: La dosis tóxica es superior a 1 g. Tampoco se han descrito hasta el momento casos mortales.

Desde el punto de vista toxicológico, los ISRS son los antidepresivos más seguros y confiables que hay disponibles en el momento actual.; la mayoría de los intoxicados vistos en los Servicios de Urgencias están asintomáticos, si no han asociado otros tóxicos.

Los síntomas más descritos son estados de somnolencia, náuseas, vómitos, taquicardia, hipertensión y temblores.

Manifestaciones excepcionales son la depresión de conciencia, las convulsiones, el síndrome anticolinérgico, la fiebre y los trastornos electrocardiográficos.

Un síndrome que puede estar presente en la intoxicación por ISRS, pero que generalmente es el resultado de una asociación entre los IRS y los antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la MAO es el SINDROME SEROTONINICO, consistente en:

– Forma leve: Temblor, confusión, incoordinación, movimientos coreicos, midriasis.

– Forma moderada: Inquietud, agitación, hiperreflexia, ataxia, piel roja, diaforesis, etc.

– Forma grave: Delirio, castañeo de dientes, rigidez, fiebre, mioclonias, diarreas.

Interacción con otras drogas

La principal interacción de tipo farmacocinético deriva de su efecto inhibidor sobre el proceso de biotransformación. Los ISRS actúan sobre la P450, responsable del metabolismo de varias sustancias farmacológicas, por lo que al administrarse con otras pueden producir un efecto de eliminación de las mismas.

La Paroxetina es un inhibidor potente de la CYP2D6, seguido de la fluoxetina, norfluoxetina, sertralina y fluvoxamina.

Puede haber signos de intoxicación cuando se asocia a antidepresivos Tricíclicos amitriptilina, imipramina, nortriptilina, desipramina.

En los pacientes epilépticos que padecen síntomas depresivos y que se ven abocados al tratamiento con ISRS se ha observado una elevación de los niveles de carbamazepina.

Se han reportado algunos casos de intoxicación con fenitoína en pacientes epilépticos que tomaron Fluoxetina.

Se han descrito casos aislados de interacción con terfenadina, clozapina, pimozida, haloperidol, y Flufenazina.

La Fluvoxamina es un potente inhibidor de la Isoenzima 1A2 y puede interactuar con la teofilina y cafeína.

La asociación de fluvoxamina con atidepresivos Tricíclicos produce un aumento de sus niveles séricos y concomitantemente la aparición de síntomas de intoxicación. La fluvoxamina produce una elevación de los niveles séricos de Diazepan, debido a la inhibición de la Isoenzima CYP2C; también se ha descrito elevaciones de Alprazolam y bromazepan.

Los ISRS producen un incremento en el 65% de los niveles de Warfarina.

3 AGENTES ANTIMANÍACOS

Episodio maníaco

A lo largo de los años han sido múltiples las interpretaciones sobre la enfermedad maníaca.

Areteo de Capadocia (120-180 d.C.), el primer autor que describió la manía, la presenta como una variante de la melancolía. Así mismo, Alejandro de Tralle (siglo VI) afirma que la manía no es más que una forma extrema de la melancolía.

Hare, en 1981, sugiere que en ausencia de tratamientos eficaces y en condiciones higiénico-sanitarias precarias, la manía puede evolucionar muy fácilmente hacia un deterioro de la persona difícilmente distinguible de un deterioro psicótico.

Kahlbaum acuña el término ciclotimia como expresión de la unidad diagnóstica de ambos trastornos.

Posteriormente Kraepelin, en la 8ª edición de su tratado Kompendium der Psychiatrie, define finalmente a la manía como una fase de una de las grandes psicosis: la psicosis maníaco-depresiva.

Dentro del contexto de la enfermedad maníaco-depresiva, la enfermedad maníaca puede presentarse de distintas formas.

Klerman (1998) propone una división del trastorno bipolar en seis tipos, en cada uno de los cuales podría darse la enfermedad.

Tabla IV. Tipos de trastorno bipolar: Manifestaciones clínicas de la enfermedad maníaca

Por lo general, esta clasificación ha sido bien aceptada por la clínica, especialmente en lo que se refiere a los tipos I y II.

Tabla I. Diferencias sugeridas entre pacientes unipolares y bipolares (Según Goodwin y Jamison 1990)

El tipo bipolar III plantea el problema, de diferenciar los episodios maníacos que son consecuencia del tratamiento antidepresivo, de los episodios espontáneos.

El tipo V englobaría a aquellos pacientes con historia de trastorno depresivo recurrente sin episodios de enfermedad maníaca pero en los que la presencia de antecedentes de manía en parientes de primer grado haría sospechar que podría tratarse de falsos unipolares depresivos.

Finalmente, el grupo de los bipolares VI incluiría a posibles pacientes bipolares que no habrían experimentado aún fases depresivas. Este último grupo es cuestionado seriamente, dada la total falta de diferencias tanto demográficas como clínicas con los pacientes del grupo de bipolares tipo I.

Clínica del episodio maníaco

Hipomanía

La hipomanía es un estado de elevación sostenida del ánimo, claramente distinto del habitual en el individuo.

El enfermo hipomaníaco mantiene el humor elevado, expansivo o irritable.

La conciencia de hallarse en un estado de ánimo anómalo puede estar parcialmente conservada, pero en muchas ocasiones la enfermedad es vivida como un estado agradable, productivo y lleno de posibilidades o alternativas vitales.

Este humor elevado, que muchas veces coexiste con un fondo de irritabilidad, suele ser de carácter fluctuante y volátil.

El individuo presenta un incremento de la actividad, con un estado de optimismo y confianza sin recelo ni reparo en sus supuestas capacidades.

Los pacientes describen su estado como "encontrarse mejor que nunca" " jamás he estado más sano que ahora" y relatan "pensamientos rápidos" .

El pensamiento del paciente con manía está acelerado (taquipsiquia), con profusión de ideas y presión del habla, se presenta conjuntamente con una disminución de la capacidad de atención (hipoprosexia) y el paciente salta de un tema a otro sin centrarse en ninguno(pensamiento saltígrado).

El discurso es efusivo- eufórico, grandilocuente, y aunque el curso del pensamiento permanece coherente, es a menudo tangencial.

Las ideas fluyen con extrema facilidad y de forma "involuntaria", hasta el punto que ello puede ser experimentado como desagradable por el paciente, como que el pensamiento no está controlado por él.

Unido a la supresión de inhibiciones, este flujo incesante de ideas puede facilitar la creatividad artística, pero ello sucede tan sólo en aquellos individuos con talento y únicamente en casos leves de hipomanía.

El paciente se muestra hiperactivo, infatigable, incansable, inagotable, muy asertivo y combativo en sus acciones y juicios.

La autoestima está muy elevada, con aumento de la actividad social y disminución de las necesidades de descanso y sueño.

Episodio maníaco (manía aguda)

Los episodios maníacos o de manía aguda se caracterizan por lo siguiente:

un estado de ánimo elevado, habla rápida y abundante (logorrea), pensamiento rápido y a presión que puede llevar a la "fuga" de ideas, aumento de la actividad mental (taquipsiquia) y física, aumento de la energía con disminución de la necesidad de descansar y dormir, aumento de la agudeza perceptiva(visual, auditiva, tacto,etc), incremento del deseo sexual (hipersexualidad), impulsividad, exaltación vital con expansividad, irritabilidad marcada y labilidad emocional.

En la manía aguda el estado de ánimo es parecido al de la hipomanía, aunque el grado de malestar subjetivo es más acusado.

También son más acusadas las variaciones del estado de ánimo que puede oscilar desde eufórico y exultante a irritable e irascible.

El pensamiento y la percepción están notablemente alterados.

La coherencia del discurso se fragmenta, con descarrilamiento y tangencialidad pudiendo llegar a la disgregación.

El pensamiento rápido se transforma en fuga de ideas.

La hipoprosexia es marcada, con elevada facilidad para la distracción.

Son frecuentes los fenómenos psicóticos: trastornos del contenido del pensamiento, con ideas delirantes de grandiosidad, omnipotencia y también de tipo paranoico, así como los trastornos sensoperceptivos en forma de ilusiones, pseudoalucinaciones y alucinaciones.

En la manía aguda, la actividad del paciente es frenética, aparentemente "sin propósito", y ocasionalmente puede desembocar en agresividad.

Las conductas extravagantes e impulsivas son muy habituales, y suelen conllevar consecuencias graves para el individuo, tanto en el terreno económico (negocios insensatos, gastos excesivos), como en las áreas relacionales y afectivas (indiscreciones sociales, promiscuidad sexual, etc.).

Criterios para el episodio hipomaníaco (DSM-IV)

A. estado de ánimo persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 4 días, y que es claramente diferente del estado de ánimo habitual.

B. Durante el período de alteración del estado de ánimo persisten tres (o más) de los siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo es sólo irritable) y ha habido en un grado significativo:

1. autoestima exageradamente exaltada o grandiosidad
2. disminución de la necesidad de dormir
3. más hablador de lo habitual o verborreico
4. fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado
5. distracción
6. agitación psicomotora
7. implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto riesgo potencial para producir consecuencias graves

C. El episodio está asociado a un cambio inequívoco de la actividad, que no es característico del sujeto cuando está asintomático.

D. La alteración del estado de ánimo y el cambio de actividad son observables por los demás.

E. El episodio no es suficientemente grave como para provocar un deterioro laboral, o social importante, o para necesitar hospitalización, ni hay síntomas psicóticos.

F. Los síntomas no se deben a los efectos directos de una sustancia ni a una enfermedad médica.

• Criterios para el episodio maníaco (DSM-IV)

A. Un período diferenciado de un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier duración si es necesaria la hospitalización).

B. Durante el período de alteración del estado de ánimo han persistido tres (o más) de los siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo es sólo irritable) y ha habido en grado significativo:

1. autoestima exagerada o grandiosidad
2. disminución de la necesidad de dormir
3. más hablador de lo habitual o verborreico
4. fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado
5. distracción
6. aumento de la actividad intencionada o agitación psicomotora
7. implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves

C. Los síntomas no cumplen los criterios para el episodio mixto.

D. La alteración del estado de ánimo no es suficientemente grave como para provocar un deterioro laboral, o social importante, o para necesitar hospitalización, ni hay síntomas psicóticos.

E. Los síntomas no son debidos a los efectos directos de una sustancia ni a una enfermedad médica.

Patologías orgánicas que pueden originar sintomatología maníaca

NEUROLÓGICAS

Epilepsia Enfermedad de Fahr Enfermedad de Huntington Infecciones. VIH Neurosífilis Esclerosis múltiple Migrañas Neoplasias Traumatismos Enfermedad de Wilson

ENDOCRINAS

Enfermedad de Cushing Postparto Relacionadas con la menstruación Hipotiroidismo / Hipertiroidismo

INFECCIOSAS E INFLAMATORIAS

SIDA Lupus ES

OTRAS

Uremia Déficits vitamínicos

CARBAMAZEPINA

La carbamazepina se comenzó a utilizar en el tratamiento de la manía en EE.UU. a mediados de los años setenta, basándose en la supuesta presencia de un mecanismo del kindling. Desde entonces se han publicado trabajos que demuestran su eficacia, que puede cifrarse en una respuesta positiva en aproximadamente dos tercios de los pacientes (Sachs 1996, Chou 1991).

En comparación con el litio, los resultados terapéuticos de la carbamazepina son controvertidos, y no claramente mejores. Así por ejemplo, la dosis de neurolépticos asociados como tratamiento coadyuvante fue mayor si se empleaba carbamazepina en vez de litio (Chou 1991).

El tratamiento con carbamazepina no fue superior al de los neurolépticos típicos (Chou 1991), aunque sí presenta ventajas sobre éstos, especialmente en lo que se refiere a su no inducción de discinesias.

El efecto antimaníaco de la carbamazepina suele aparecer al final de la primera semana.

Su efecto beneficioso no se relaciona con niveles plasmáticos generalizables en todos loas casos, por lo que debe individualizarse balanceando beneficio clínico con aparición e importancia de efectos secundarios (Post 1995). Las dosis habitualmente usadas son 600-1600 mg/día con niveles entre 6-12 umgr/ml.

En general, el uso de carbamazepina en el tratamiento de manía se reserva para casos con falta de respuesta al litio o ácido valproico.

Farmacología y mecanismo de Acción

La carbamazepina está relacionada estructuralmente con los Antidepresivos Tricíclicos, se parece mucho a la imipramina derivada de las dibenzacepinas, en los últimos años ha sido utilizada como timorreguladora. En sus inicios fue utilizada para tratar sintomáticamente la neuralgia del trigémino y ha demostrado su utilidad no discutible en casi todos los casos de epilepsia.

La efectividad de su acción radica en el efecto Kindling (actividad propagada) en la amigdala.

El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato producirían la estabilización de la membrana neuronal, responsable de su acción antiepiléptica.

El principal mecanismo de acción antiepilético se debe al aumento del GABA, por la disminución de la somatostatina como efecto anticonvulsivante, por las acciones agonistas sobre la vasopresina y por la capacidad de inhibir, al igual que el electroshock, las descargas epilépticas provocadas por estimulación eléctrica en el sistema límbico de animales de laboratorio.

Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución del AMPc, que está aumentado en este trastorno. Además, en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la carbamazepina inhibe la inducción del C-FOS por la forskolina, que también está aumentada en la manía. La acción antimaníaca se desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over de noradrenalina y dopamina.

Farmacocinética

La absorción es lenta y variable, pero se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. Su unión a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños, 76% en adultos). Se metaboliza en el hígado mediante inducción enzimática, disminuyendo la concentración de otras drogas metabolizadas por el citocromo P450, ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. La mejor manera de controlar su dosificación es valorando la concentración de carbamazepina plasmática.

Posee un metabolito activo, la carbamazepina -10, 11-epóxido, que posee una actividad anticonvulsivante, antidepresiva y antineurálgica. Su comienzo de acción como anticonvulsivo varía entre días y meses, lo que depende de cada paciente debido a la autoinducción del metabolismo; el alivio del dolor en la neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas. Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco inalterado).

Atraviesa todas las barreras y aparece en todos los tejidos biológicos en diversas concentraciones:

• LCR/plasma = 19-33%
• Saliva/plasma = 26%
• Leche/plasma = 40-60%
• Hematíes/plasma = 40%
• Cerebro/plasma = 110%

Efectos Secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes son: vértigos, discreta ataxia, somnolencia, astenia, anorexia, diplopia, cefaleas, sequedad de la boca, y bradicardia.

Se han descrito en sangre agranulocitosis, eosinofilias, leucocitosis/leucopenia, porfiria, y raramente anemia aplásica.

En área cardíaca se observa bradicardia, taquicardia en casos de intoxicación, bloqueos, por lo que se contraindica el medicamento en pacientes con problemas cardíacos.

A nivel gastrointestinal se presenta nausea, vómito, epigastralgia, cólicos intestinales, diarrea; en hígado se observa hepatopatías colostáticas, con elevación de bilirrubina y transaminasas.

En riñón se ha observado oligurias, necrosis tubular, nefritis intersticial esporádica y rara.

A nivel de piel son notorias las reacciones alérgicas, fotosensibilidad, erupciones, eritemas, prurito, alopecia y edemas.

Usos

La CBZ es eficaz en el tratamiento de la manía aguda y como profilaxis de la bipolar.

La CBZ está plenamente indicada en las crisis parciales simples y complejas, en las crisis parciales que se generalizan secundariamente y en las TCG.

La CBZ está indicada en el tratamiento de la Neuralgia del Trigémino.

Precauciones

Se debe advertir a los pacientes de los signos precoces de toxicidad hematológica como: fiebre, infección, dolor de garganta, equimosis, úlceras bucales, hemorragia petequial o purpúrea.

Se debe tener mucha precaución de administrar el producto a pacientes con historia de anemia aplásica. Se debe interrumpir inmediatamente la CBZ en caso de depresión significativa de la médula ósea.

En los ancianos puede producir confusión, sopor, somnolencia.

Se le debe advertir al paciente sobre los efectos colaterales de la CBZ sobre la coordinación psicomotriz o agilidad mental, por lo que debería manejar con mucho cuidado y responsabilidad toda maquinaria o vehículo.

No se ha establecido la eficacia o seguridad de la administración de CBZ en niños menores de 6 años.

No se ha establecido una causalidad directa de la CBZ para producir defectos congénitos o problemas durante la lactancia, sin embargo se recomienda revisar la administración en caso de que los benéficos superen los efectos colaterales.

Posología y administración

Debe ajustarse a las necesidades y tolerancia individual; sin embargo se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentar progresivamente.

Se inicia con 200 mg dos veces al día, aumentándola hasta 800 y 1200 mg al día.

Sobredosis

La intoxicación aguda se caracteriza por: un debut con nausea, vómito, agitación, alucinosis, disartria, hiperreflexia, mioclonias, midriasis, nistagmo, taquicardia sinusal.

Pasada la fase excitatoria se observa hipotensión, estupor, depresión respiratoria, coma y muerte.

• Dosis tóxica en adultos = mayor 3 gramos vía oral.
• Dosis tóxica en niños = 0.02 g/Kg de peso vía oral.
• Dosis letal en adultos = mayor a 5 gramos.

Para tratar la sobredosis se siguen los siguientes pasos:

1. Evacuación: emésis con agua tibia, sal e ipecacuana, el vómito será útil hasta 3-4 horas de la ingesta y el paciente deberá estar consciente. En caso de inconsciencia se deberá realizar lavado gástrico.
2. Neutralización: con carbón activado, por Sonda Nasogástrica o por vía oral 50 gramos cada 6 horas por 2 días.
3. Eliminación: Se puede administrar un purgante salino(sulfato sódico) para acelerar el tránsito.
4. Antídoto: no existe.
5. Sintomático y mantenimiento: se monitorizará funciones cardíacas y respiratorias. Si se presentan convulsiones se debe utilizar barbitúricos de acción corta.

Interacción con otras drogas

Se contraindica su uso conjunto con verapamilo, por sus efectos cardiotóxicos; no se recomienda usarlo también conjuntamente con ATCs, alcohol, IMAOs, y analgésicos narcóticos(propoxifeno).

Tienen una interacción tóxica con los antibióticos macrólidos tipo eritromicina y troleandomicina.

Inhibe la acción de los anticonceptivos orales, anticoagulantes, corticoides, e inclusive la difenilhindantoína.

Puede potenciarse la acción del carbonato de litio.

CARBONATO DE LITIO

El Litio es la sustancia más ligera de los metales alcalinos, su nombre proviene del griego "Lithos" que significa piedra o roca.

Como elemento químico fue descubierto por August Arfvedson en el año 1817 y fue utilizado en la antigua Roma y Grecia en los baños medicinales contra padecimientos físicos y psíquicos.

En 1840 se lo utiliza en forma de urato de litio en el tratamiento de los cálculos renales y la gota.

En 1920 se usa el bromuro de litio como antiepiléptico y como potente hipnótico.

En 1940 en USA, se utiliza el cloruro de litio como sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e hipertensos. Durante este mismo año el psiquiatra John F. Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de manía.

En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio en los accesos maníacos y en los accesos melancólicos y en 1965 los amplios trabajos de Schou dejan clara la enorme utilidad y eficacia del litio en psiquiatría.

Farmacología y mecanismos de acción

No está claro el mecanismo de acción de las sales de litio en el Sistema nervioso central; sin embargo podemos asegurar que compite con el sodio, el calcio y el magnesio en el organismo, también interactúa con el monofosfato de adenosina cíclico e inhibe el adenilato ciclasa y la guanosina monofosfato.

El efecto antimaníaco o antidepresivo depende de la acción sobre los neurotransmisores de monoamina, indolaminas, serotonina, dopamina, norepinefrina.

Actúa sobre el equilibrio hidroelectrolítico durante las primeras 24 horas de administración, aumentado la excreción de agua, sodio y potasio. Hasta el quinto día hay un aumento de la secreción de aldosterona, calcemia y magnesemia.

Respecto a la membrana neuronal el litio entra en la célula y desplaza al sodio, al potasio y a la propia agua, modificando el funcionalismo de la bomba de sodio y calcio con lo que se altera la neuromediación.

Aumenta el transporte de la glucosa a través de las membranas celulares, con lo que interviene en el mecanismo oxidativo neuronal de forma indirecta.

En los animales aumenta el intercambio de noradrenalina y disminuye la liberación de serotonina. En el hombre bajan las tasas de aminas cerebrales y aumentan los niveles de GABA a nivel hipotalámico.

Farmacocinética

El Litio se absorbe eficazmente en el tracto Gastrointestinal, los máximos de absorción suelen producirse a los 30 minutos y 3 horas luego de la ingestión. Las concentraciones séricas de equilibrio se presentan a las 12 horas de la última dosis, y en tal caso los niveles séricos deberían oscilar entre 0,6- 1,2 mEq/l. El comienzo de los efectos del litio tiene lugar a los 57 días de su administración.

El litio se distribuye tanto en el líquido extracelular como en los tejidos. Se encuentra en la leche materna a concentraciones que van desde un tercio a la mitad de las encontradas en el suero. También atraviesa la placenta.

El período de semieliminación del litio es de 1 día aproximadamente. Se excreta a través de los riñones.

Efectos secundarios

Puede aparecer debilidad muscular, letargia, temblor, astenia, fasciculaciones, movimientos clónicos, reflejos hiperactivos ; en una tercera parte de los pacientes suele aparecer confusión mental, deterioro mnésico.

Hasta en un tercio de los pacientes se presentará nausea, vómito, diarrea, dolor abdominal.

A nivel renal se produce polidipsia y poliuria, cuando se inicia el tratamiento.

La complicación endocrinológica más frecuente es el hipotiroidismo, que se presenta en el 4% aproximadamente de pacientes que reciben tratamiento prolongado a base de litio, es posible la aparición de bocio, debido a la estimulación de la glándula tiroidea por el aumento de liberación de tirotropina inducida por el litio.

Puede aparecer inversión de la onda T o depresión de la ondaT.

Los efectos colaterales dermatológicos más frecuentes son: erupciones acneiformes y foliculitis, exantema maculopapular prurítico; el litio puede reactivar la psoriasis.

Podría aparecer leucocitosis inducida por litio hasta con valores de 10-15.000/ml.

Usos

Se utiliza en la manía aguda, en la depresión mayor, en la profilaxis del tratamiento bipolar.

En los trastornos esquizoafectivos el litio resulta eficaz asociado a un neuroléptico.

Precauciones

En todos los pacientes que toman litio debe controlarse regularmente las concentraciones séricas , el estado clínico y las concentraciones de hormona tiroidea.

La deshidratación es un factor de riesgo en pacientes que ingieren litio, por aquello se recomienda informar a su médico en caso de nausea, vómito, fiebre, diaforesis y poliuria; en muchos casos se recomienda suspender el litio durante los episodios descritos.

Los signos de intoxicación por litio son: temblor, contracción muscular, ataxia leve, debilidad muscular, vómitos, diarrea y somnolencia.

El litio puede producir toxicidad al feto, durante el primer trimestre parecería que se asocia a la anomalía de Ebstein, que es una malformación de la válvula tricúspide, con dilatación secundaria del tracto de salida del ventrículo derecho. En los neonatos expuestos a litio puede aparecer hipotonía y apnea.

Se distribuye en la leche materna, por lo que la administración de litio durante la lactancia debe ser asociada con administración de leche preparada al niño.

Las sales de litio se contraindican absolutamente en pacientes con leucemia aguda mieloidea, enfermedad de Basedow, nefrópatas, cardiópatas, pacientes con miastenia gravis, epilépticos y mujeres embarazadas o en fase de lactación.

Posología y administración

Durante la fase maníaca aguda los pacientes deben ser manejados con dosis de 600 mg cada 8 horas, debiendo reducir más tarde la dosis a la mitad. Siempre que se administre esta sustancia debemos tener la precaución de realizar su concentración plasmática que en ningún caso ha de sobrepasar de 2 meq/ litro.

Sobredosis

La primeras manifestaciones de la intoxicación aguda son los efectos colaterales magnificados y que aparecen a partir de concentraciones de 2 meq/ litro en sangre. La clínica comienza con nausea, vómito, diarrea, temblor grueso, ataxia, disartria, vértigos, somnolencia, desorientación temporal, visión borrosa, mioclonias, hipotonía muscular, hiperreflexia, convulsiones.

El litio a dosis tóxicas produce arritmias y bloqueos en la conducción cardíaca, hipotensión e hipertensión, fracaso en la función renal.

En tratamientos crónicos puede aparecer lesiones cerebelosas.

Interacción con otras drogas

El uso de litio y acetazolamida produce incrementos en su eliminación; sin embargo el uso conjuntamente con diuréticos osmóticos y xantinas incrementan los niveles séricos de litio(Tiazidas y clortalidona).

Disminución de los niveles con triamterene y espirinolactona.

En unión con alfa metil dopa puede darse incrementos en los niveles plasmáticos.

Se incrementan los niveles de litio en caso de administración conjuntamente con antiinflamatorios tipo indometacina e ibuprofen.

Cohen en 1974, escribe sobre el deterioro mental progresivo, rigidez, disforia y leucocitosis en casos de asociación de litio con haloperidol.

La asociación con tioridazina y carbamazepina producen lesiones neurológicas severas caracterizadas por ataxia, temblor, hiperreflexia, fasciculación muscular, síntomas que revierten con la suspensión del tratamiento.

ACIDO VALPROICO

Farmacología y mecanismo de acción

Este medicamento se encuentra en uso en Europa desde 1960 y desde 1978 en USA y en America Latina.

Su mecanismo de acción es a través de el aumento de la concentración del ácido gama-aminobutírico(GABA). El ácido valproico eleva las concentraciones del neurotransmisor inhibidor, como consecuencia de la inhibición del metabolismo del GABA.

Farmacocinética

El ácido valproico posee una absorción rápida por vía oral con una biodisponibilidad aproximada de 80 %. El pico de concentración plasmática se observa entre 1 a 4 horas y se retarda con estómago lleno. El volumen de distribución se encuentra entre 0,1 y 0,4 L/kg. La concentración del valproato en plasma con efecto terapéutico, está entre 50 y 100 ug/ml. Se liga a las proteínas plasmáticas en un 90%. La concentración en el LCR alcanza el 10% de la plasmática. Se metaboliza en hígado por conjugación, en menor medida por oxidación y por el sistema Citocromo P 450 CYP2C9. Se excreta por orina, heces y leche materna. Su vida media es de aproximadamente 15 horas.

Efectos secundarios

Los principales efectos adversos se observan en el aparato gastrointestinal en el 16% de los casos y consisten en anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. En el SNC puede verse sedación, ataxia y temblores. Es frecuente la elevación de las transaminasas hasta en el 40 % de los casos en forma asintomática.

Usos

En la Epilepsia Mioclónica y atónica se considera droga de elección. a) En las crisis de ausencia  (simples o complejas) el ácido Valproico son de elección. b) En las crisis generalizadas tónico clónicas. c) formas mixtas de epilepsia.

Además se ha encontrado que el AVP es eficaz en el tratamiento de la manía aguda.

Precauciones

Se debe tener cuidado en las embarazadas, por que se ha reportado mayor incidencia de defectos del tubo neural en niños, así como cardiopatías congénitas, defectos orofaciales y en los dedos. Se contraindica su empleo en pacientes con insuficiencia hepática y Porfiria. En paciente con hipersensibilidad conocida al medicamento.

Puede producir hepatoxicidad mortal, por lo que antes de iniciar el tratamiento debe hacerse una valoración de funciones hepáticas.

Posología y administración

Se administra por vía oral. La dosis inicial es de 15 mg/kg/día repartida en 2 o más tomas. Incrementos de 5-10 mg/kg/semana, hasta lograr el control deseado del paciente. Dosis máxima: 60 mg/kg/día.

Sobredosis

La sobredosis puede producir sedación o coma. En este caso el tratamiento es de soporte, mantener una diuresis adecuada, favorecer la excreción del fármaco, el lavado gástrico es poco útil debido a la rápida absorción del AVP.

Interacción con otras drogas

El ácido valproico potencia la acción de los fármacos depresores del SNC. Incrementa la concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se administra simultáneamente, debido a la reducción del metabolismo del sistema CYP 2C9. La toxicidad de fenitoína puede aumentar en caso de administración conjunta por la misma razón. Junto con el clonazepan puede producirse un estado epiléptico de ausencia, debiéndose evitar su empleo simultáneo. Aumenta la acción sedativa del diazepam.

4 BENZODIACEPINAS (1)

GENERALIDADES.

ALPRAZOLAM

CLONAZEPAM

DIAZEPAM

LORAZEPAM

KETAZOLAM

5 NEUROLÉPTICOS (1)

CLASIFICACION QUÍMICA DE FARMACOS ANTIPSICÓTICOS-

DOSIS INICIALES Y DE MANTENIMIENTO DE LOS ANTIPSICÓTICOS

FENOTIAZINAS

FLUFENAZINA DECANOATO

PIPOTIAZINA

LEVOMEPROMAZINA

TIORIDAZINA

BUTIROFENONAS

HALOPERIDOL

VARIOS

CLOZAPINA

BIBLIOGRAFÍA (1)

(1) Para ver la monograsía completa seleccione la opción ¨Bajar trabajo¨ del menú superior

Autor:

Dr. Guillermo Bastidas Tello

www.drbastidas.com

Médico Psiquiatra

Master en Neurociencias y Salud Mental

Profesor de la Universidad Técnica de Ambato, República del Ecuador.

Director del Centro de Reposo y Enfermedades Neuropsiquiatricas "Sagrado Corazón de Jesús"