Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células
Cáncer El cáncer es un conjunto de enfermedades en las que el organismo produce un exceso de células malignas, las cuales tienen un índice de crecimiento y división más allá de los límites normales Potencialmente, cualquier célula puede llegar a ser cancerosa.
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Tumores benignos y malignos Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
Metástasis: invasión a otros tejidos
Clasificación del cáncer, dependiendo del tipo celular Carcinoma: células epiteliales (90% de los conocidos)
Sarcoma: células de tejido conectivo (músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
Leucemia y linfoma: el primero es en células de la sangre y el segundo en células del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de desarrollo del cáncer Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal
El cáncer es el resultado de la acumulación de anormalidades en una célula
Factores que promueven el desarrollo del cáncer Ambientales químicos: ésteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas físicos: rayos UV, X o gamma biológicos: virus (retrovirus, papiloma) y bacterias (Helicobacter pylori) Genéticos mutaciones en genes que regulan el ciclo celular Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores
Agentes iniciadores: generan daño a nivel de DNA
Agentes promotores: inducen división celular
Características de las células cancerosas No sufren inhibición por contacto Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento autócrina Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis) Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis) Por lo general fallan en diferenciarse No presenta apoptosis
Factores genéticos Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores Mutaciones más frecuentes: puntuales amplificación de segmentos de DNA translocaciones cromosómicas
Protooncogenes Genes que pueden convertirse en oncogenes Los oncogenes estimulan la proliferación celular Genes supresores de tumores Detienen la proliferación celular
Ciclo celular
En organismos unicelulares, el avance en el ciclo celular depende fuertemente del ambiente
La frecuencia de división y/o crecimiento depende del tipo celular La mayor parte de las células diferenciadas de los organismos pluricelulares permanecen en G0 indefinidamente. Las neuronas nunca vuelven a entrar en G1 Las células cancerosas son incapaces de entrar en G0 y se dividen de manera continua Las células embrionarias se dividen cada treinta minutos Células embrionarias
Los factores de crecimiento y las hormonas son señales para continuar o detener el crecimiento/división celular
Factores de crecimiento y citocinas
Ciclinas y Cdk Las encargadas del control del ciclo celular son dos tipos de proteínas: – ciclinas – cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) ¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del ciclo celular? (Gp:) Las Cdk fosforilan diferentes proteínas que participan en el ciclo celular. La actividad de las CDKs dependen de su interacción con las ciclinas. (Gp:) El patrón o tipo de ciclinas presentes en cada fase del ciclo celular es específico.
Las ciclinas se sintetizan y se degradan en las diferentes fases del ciclo celular en las que participan
Las CDKs se unen con diferentes ciclinas a lo largo del ciclo celular
El ciclo celular progresa solo si las condiciones son las óptimas
Tipos principales de Ciclinas Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan para la replicación de su DNA Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
Regulación de los complejos ciclina/CDK Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos: Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación Transporte Unión a proteínas inhibitorias
Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas Para que los pasos a través del ciclo celular sean irreversibles, la ciclina se degrada por un mecanismo de proteólisis dependiente de ubiquitina, las dos más importantes son: SCF: actúa en las ciclinas G1 y S APC: actúa sobre ciclinas M
Activación del complejo ciclina/Cdk por fosforilación Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase) La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
Fosforilación inhibitoria Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina 14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino terminal de la Cdk Proceso catalizado por la cinasa Wee1.
Proteínas que inhiben la actividad de los complejos Ciclina/CDK Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de mamífero las CKIs principales son: – Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S – Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en G1
Ciclinas D Responden a factores de crecimiento a través de la vía Ras/Rb/ERK Se encargan de proseguir a la fase S. Si el factor de crecimiento no está presente, la célula entra en G0
El ciclo celular está estrictamente regulado en distintos puntos En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está definido por señales externas
En mamíferos hay tres puntos de control del ciclo celular (Gp:) 1 (Gp:) 2 (Gp:) 3 (Gp:) La célula se prepara (Gp:) El DNA se replica Se corrigen errores (Gp:) Profase Pro-metafase Metafase
Anafase Telofase
G1/S CHECKPOINT
G1/S, en mamíferos depende de factores de crecimiento Si no hay factores de crecimiento la célula permanece en estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo
G2/M y ovogenesis Estradiol
Regulación de la replicación del DNA (Gp:) Complejo pre-replicativo (Gp:) S-Cdk/Ciclina A (Gp:) Inicio Replicación (Gp:) P
p53 censa el daño al DNA
Si la célula no puede reparar los daños, entra en apoptosis
Regulación de la mitosis
MPF es el regulador maestro de la mitosis MPF (Maturation Promoting Factor) está formado por la Cliclina B y la Cdk2 Cdk2
Ruptura de la membrana nuclear Los componentes principales de la membrana nuclear se ven afectados por la actividad del MPF La membrana nuclear se fragmenta en vesículas Los poros nucleares se disocian La lámina nuclear se despolimeriza
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